Таблетирование, производство таблетированной формы, производство биологически активных добавок БАД

Правила производства фармакологически активных субстанций (ФАС)

Содержание

1. Введение
1.1 Цель
1.2 Область определения
1.3 Область применения
2. Управление качеством
2.1 Общие положения
2.2 Ответственность отделов качества
2.3 Ответственность за производственную деятельность
2.4 Внутренний аудит (самоинспекция)
2.5 Обзор качества продукции
3. Персонал
3.1 Квалификация персонала
3.2 Гигиена персонала
3.3 Консультанты
4. Здания и системы
4.1 Проектирование и строительство.
4.2 Инженерные системы
4.3 Вода
4.4 Изоляция
4.5 Освещение
4.6 Стоки и отходы
4.7 Санитарная обработка и техническое обслуживание
5. Технологическое оборудование
5.1 Проектирование и конструкция
5.2. Техническое обслуживание и очистка оборудования
5.3 Калибровка
5.4 Компьютеризованные системы
6. Документация и протоколы
6.1 Система документации и спецификации
6.2 Протокол очистки и использования оборудования
6.3 Протоколы на сырье, промежуточные продукты, печатные и упаковочные материалы ФАС
6.4 Промышленные регламенты (основные инструкции по производству и контролю качества)
6.5 Протоколы серии продукции (протоколы производства и контроля качества серии продукции)
6.6 Протоколы лабораторных контролей
6.7 Рассмотрение протоколов серии продукции
7. Работа с материалами
7.1 Общий контроль
7.2 Приемка и карантин
7.3 Отбор проб и проведение испытаний поступивших материалов для производства
7.4 Хранение
7.5 Переконтроль
8. Производство и межоперационный контроль
8.1 Технологические операции
8.2 Временные ограничения
8.3 Межоперационный отбор проб и межоперационный контроль
8.4 Смешанные серии промежуточных продуктов или ФАС.
8.5 Контроль загрязнений
9. Упаковка и идентификационная маркировка ФАС и промежуточных продуктдов
9.1 Общие положения
9.2 Упаковочные материалы
9.3. Выпуск и контроль печатных материалов
9.4 Операции по упаковке и маркировке.
10. Хранение и реализация
10.1 Хранение на складе
10.2 Реализация
11. Лабораторный контроль
11.1 Общий контроль
11.2 Проведение испытаний промежуточных продуктов и ФАС
11.3 Аттестация (валидация) аналитических методик
11.4 Аналитические сертификаты
11.5 Контроль стабильности ФАС
11.6 Срок годности и дата повторного проведения испытаний
11.7 Резервные/архивные образцы
12. Аттестация (Валидация)
12.1Политика проведения аттестации (валидации)
12.2Документация по аттестации (валидации)
12.3Аттестация
12.4 Подходы к аттестации (валидации) процессов
12.5 Программа аттестации (валидации) процесса.
12.6 Периодический обзор аттестованных (валидированных) систем.
12.7 Аттестация (валидация) очистки
12.8 Аттестация (валидация) аналитических методов
13. Контроль изменений
14. Отбраковка и переработка материалов
14.1 Отбраковка
14.2 Повторная обработка
14.3 Переработка
14.4 Восстановление материалов и растворителей
14.5 Возврат
15. Претензии и отзывы
16. Подрядчики (включая лаборатории)
17. Агенты, брокеры, торговцы, дистрибьюторы, переупаковщики и перемаркировщики
17.1 Применимость
17.2 Прослеживаемость распространяемых промежуточных продуктов или ФАС
17.3 Управление качеством.
17.4 Переупаковка, перемаркировка и обращение с промежуточными продуктами или ФАС
17.5 Стабильность
17.6 Передача информации
17.7 Работа с претензиями и отзывами.
17.8 Работа с возвратами
18. Специальные правила производства ФАС произведенных путем культивирования клеток/ферментации
18.1 Общие положения
18.2 Поддержание банка клеток и ведение протоколов
18.3 Культивирование клеток/ферментация
18.4 Сбор, выделение и очистка
18.5 Удаление вирусов/стадии инактивации
19. ФАС, предназначенные для проведения клинических исследований
19.1 Общие положения
19.2 Качество
19.3 Оборудование
19.4 Контроль исходных материалов
19.5 Производство
19.6 Аттестация (валидация)
19.7 Изменения
19.8 Лабораторный контроль
19.9 Документация
20. Термины и определения

1. Введение
1.1 Цель
Данное Приложение является руководством по применению Правил GMP к производству фармакологически активных субстанций (ФАС). Оно направлено на обеспечение гарантии качества ФАС и их соответствие требованиям к чистоте.
В данных Правилах термин “производство” включает в себя все виды операций с ФАС: приемку исходного сырья, производство, упаковку, переупаковку, маркировку, перемаркировку, контроль качества, выпуск продукции, хранение и реализацию, а также соответствующие меры контроля. Формы долженствования, применяемые в этих Правилах (должен, следует) указывают на рекомендации к применению данных действий за исключением случаев, когда они не могут быть применимы или заменяются альтернативными действиями с, по крайней мере, эквивалентным уровнем обеспечения качества продукции. В рамках данных Правил термины "действующие правила производства" и “правила производства” эквивалентны друг другу.
Эти Правила не затрагивают вопросы безопасности персонала, занятого в производстве, и аспекты защиты окружающей среды. За безопасность персонала и окружающей среды несет ответственность производитель, и они регулируются национальным законодательством.
Настоящие Правила не устанавливают требования, предъявляемые при регистрации (подаче заявки на регистрацию) ФАС, и не имеет целью изменить требования Фармакопеи. Эти Правила не касаются права соответствующих регулирующих органов устанавливать специфические требования, касающиеся регистрации (подачи заявки на регистрацию) ФАС, в рамках выдачи разрешения на продажу/производство или применение лекарственных средств. Все требования, предъявляемые к документам на регистрацию (подаче заявки на регистрацию) ФАС, должны выполняться.
1.2 Область определения
В разных странах мира существуют различия между тем, какие вещества, относятся к фармакологическим активным субстанциям (ФАС) согласно официальной классификации. Если в регионе или стране, в которой вещество производится или используется в составе лекарственного средства, это вещество классифицируется как ФАС, оно должно производиться в соответствии с требованиями данных Правил.
1.3 Область применения
Данные Правила применимы к производству ФАС, используемых в лекарственных средствах для людей (медицинских препаратах). К производству стерильных ФАС оно применимо только до стадии стерилизации. Данные Правила не охватывают процессы стерилизации и производства стерильных ФАС в асептических условиях. Эти процессы должны выполняться в соответствии с Правилами производства лекарственных средств (GMP), установленными национальными регулирующими органами.
Настоящие Правила охватывают ФАС, производимые методами химического синтеза, экстракции, культивирования клеток, выделением из натурального сырья или любой комбинацией этих методов. Специальные Правила для ФАС, производимых с применением методов культивирования клеток/ферментации, приведены в Разд. 18 данных Правил.
Эти Правила не касаются правил производства любых вакцин, цельных клеток, цельной крови и плазмы, производных крови и плазмы (фракционирование плазмы), а также ФАС для генной терапии. Однако они касаются производства ФАС, получаемых с использованием крови или плазмы в качестве исходного сырья. Следует отметить, что производство клеточных субстратов (животных, растений, насекомых или бактерий), тканей или органов животных, включая трансгенных животных, и ранние стадии производства могут подчиняться общим Правилам производства лекарственных средств (GMP), а не данного приложения. Кроме того, данное приложение не применимо к производству медицинских газов, нерасфасованных лекарственных средств, а также к производству и контролю качества радиофармацевтических препаратов. Раздел 19 содержит правила, которые применимы только к производству ФАС, используемых для получения лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований (разрабатываемые лекарственные средства).
“Исходный материал для производства ФАС” – это сырье, промежуточные продукты или ФАС, используемые в производстве ФАС и включающиеся в структуру ФАС в качестве важного структурного фрагмента. Исходный материал для производства ФАС может быть коммерческим продуктом, материалом, поставляемым от одного или более поставщиков по контракту или коммерческому соглашению, или материалом, производимым на самом предприятии. Обычно исходные материалы для производства ФАС имеют конкретные химические свойства и структуру. Компания должна установить и оформить в документальном виде логическое обоснование момента, с которого начинается производство ФАС. Для процессов химического синтеза этот момент определяется как стадия ввода в технологический процесс исходных материалов для производства ФАС. Для других процессов (например, ферментации, экстракции, очистки и пр.) такое обоснование должно устанавливаться для каждого конкретного случая (case-by-case). В Табл. 1 содержится руководство по определению стадии, на которой исходный материал для производства ФАС обычно вводится в технологический процесс.
Начиная с этой стадии, к этим промежуточным продуктам и/или стадиям производства ФАС должны применяться правила, устанавливаемые в данном приложении. Эти требования включают аттестацию (валидацию) установленных критических стадий технологического процесса, оказывающих влияние на качество ФАС. Однако, следует заметить, что выбор компанией стадий технологического процесса, которые требуют аттестации (валидации), не обязательно означает, что эти этапы являются критическими для качества ФАС.
Требования, устанавливаемые в данном документе, как правило, применимы к стадиям, отмеченным серым в таблице 1. Это не означает, что в процессе производства должны выполняться все стадии, указанные в этой таблице. Строгость следования требованиям GMP должна возрастать по мере продвижения с ранних стадий производства ФАС до завершающих стадий технологического процесса, очистки и упаковки. Физическая обработка ФАС, такая как грануляция, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц (например, грубый и тонкий помол) следует проводить, по крайней мере, по стандартам данных Правил.
Эти Правила производства ФАС не применимы к технологическим стадиям, предшествующим вводу в технологический процесс определенных исходных материалов для производства ФАС.
Таблица 1: Применение данных Правил к производству фармакологически активных субстанций (ФАС)
Вид производства Применение данных Правил к технологическим стадиям (выделены серым), используемым в данном виде производства
Химический синтез Производство исходного материала ФАС Ввод исход-ного матери-ала ФАС в процесс Производство промежуточ-ного(ых) продукта(ов) Выделение и очистка Физическая обработка и упаковка
ФАС, выделенные из источников животного происхождения Сбор органа, жидкости или тканей Измельчение, смешивание и/или перво-начальная обработка Ввод исходного материала ФАС в процесс Выделение и очистка Физическая обработка и упаковка
ФАС, выделенные из источников растительного происхождения Сбор растений Измельчение и первона-чальная экстракция(и) Ввод исходного материала ФАС в процесс Выделение и очистка Физическая обработка и упаковка
Растительные экстракты, используемые в качестве ФАС Сбор растений Измельчение и первона-чальная экстракция Дальнейшая экстракция Физическая обработка и упаковка
ФАС, состоящие из размельченных или растертых в порошок растений Сбор растений и/или культиви-рование и сбор Измельчение/ растирание Физическая обработка и упаковка
Биотехнология: ферментация/ культура клеток Создание главного и рабочего банков клеток Поддержание рабочего банка клеток Культура клеток и/или ферментация Выделение и очистка Физическая обработка и упаковка
"Классическая" ферментация для производства ФАС Создание банка клеток Поддержание банка клеток Ввод клеток в ферментацию Выделение и очистка Физическая обработка и упаковка

УСИЛЕНИЕ ТРЕБОВАНИЙ GMP

1. Управление качеством
2.1 Общие положения
2.10 За качество выпускаемого продукта несет ответственность весь персонал.
2.11 Каждый производитель должен разработать, оформить документально и осуществлять на деле систему эффективного управления качеством, которая включает активное участие управляющего звена и соответствующего персонала, занятого в производстве.
2.12 Система управления качеством должна касаться организационной структуры, методик, процессов и ресурсов, а также действий, необходимых для обеспечения гарантии того, что ФАС будут отвечать всем заявленным требованиям качества и чистоты. Должна быть четко определена и оформлена документально вся деятельность, связанная с обеспечением качества.
2.13 Должны быть созданы независимые от производства отделы контроля качества, несущие ответственность за обеспечение качества, так и за контроль качества. В зависимости от размера и структуры организации такие отделы могут быть созданы в форме отдельных подразделений обеспечения и контроля качества, либо за эту деятельность могут отвечать отдельные лица или группы.
2.14 Должен быть определен круг лиц, ответственных за выпуск промежуточных продуктов и ФАС.
2.15 Все мероприятия по контролю качества должны оформляться документально в момент их выполнения.
2.16 Любые отклонения от установленных методик должны оформляться документально и объясняться. Существенные несоответствия должны расследоваться, а их результаты оформляться документально.
2.17 Если не имеется соответствующих систем, на месте разрешающих использование материалов, ни один материал не должен выпускаться или использоваться до получения положительного заключения отдела(ов) качества (например: выпуск материалов, находящихся на карантине, описанном в Разд. 10.20, или использование сырья или промежуточных продуктов, ожидающих завершения оценки их качества).
2.18 Должны быть разработаны процедуры своевременного оповещения ответственных работников о результатах регулярных проверок, при серьезных нарушениях правил производства, обнаружении производственного брака и принятых мерах (например, претензиях по качеству продукции, отзывах продукции, регулятивных действиях и т.д.).
2.2 Ответственность отделов качества
2.20 Отделы качества должны принимать участие во всех вопросах, относящихся к качеству.
2.21 Отделы качества должны рассматривать и утверждать все документы, имеющие отношение к качеству продукции.
2.22 Независимые от производственной деятельности отделы качества не могут делегировать свои основные полномочия другим подразделениям или лицам. Обязанности отделов контроля качества должны быть оформлены документально и должны включать, по крайней мере, следующие пункты:
1. Выпуск или отзыв любых ФАС. Выпуск или отзыв промежуточных продуктов, использующихся вне зоны контроля компании-производителя;
2. Разработка системы выпуска или отзыва сырья, промежуточных продуктов, упаковочных и печатных материалов;
3. Проверка завершенной серии продукции и протоколов лабораторных анализов критических стадий технологического процесса до выпуска ФАС для распространения;
4. Обеспечение гарантий, что критические отклонения от установленных параметров в ходе производства исследуются должным образом и по ним принимаются необходимые меры;
5. Утверждение всех спецификаций и технологических инструкций по производству продукции;
6. Утверждение всех методик, оказывающих влияние на качество промежуточных продуктов или ФАС;
7. Обеспечение гарантий проведения внутренних проверок (самоинспекций);
8. Утверждение производителей промежуточных продуктов и ФАС, работающих по контракту;
9. Утверждение изменений, которые могут оказать на качество промежуточных продуктов и ФАС;
10. Рассмотрение и утверждение протоколов и отчетов о проведении аттестации (валидации);
11. Обеспечение гарантий того, что претензии, связанные с качеством продукции; исследуются должным образом и по ним принимаются необходимые меры;
12. Обеспечение гарантий того, что для обслуживания и калибровки критического оборудования используются эффективные системы;
13. Обеспечение гарантий того, что материалы испытываются должным образом, а результаты анализов оформляются в документальном виде;
14. Обеспечение гарантий наличия, при необходимости, данных о стабильности ФАС и/или промежуточных продуктов для обоснования их повторной проверки или срока годности и условий их хранения;
15. Составление отчетов о качестве продукции (как это определено в Разделе 2.5)
2.3 Ответственность за производственную деятельность
Ответственность за производственную деятельность должна быть описана в документах, и включать, по крайней мере, следующие пункты:
1. Подготовка, рассмотрение, утверждение и распространение инструкций по производству промежуточных продуктов и ФАС согласно письменным методикам;
2. Производство ФАС и, при необходимости, промежуточных продуктов в соответствии с предварительно утвержденными инструкциями;
3. Рассмотрение всех протоколов производства серии и подтверждение ее завершения, заверенное в письменном виде;
4. Обеспечение гарантий того, что все отклонения в ходе производства протоколируются и оцениваются, а критические отклонения от параметров технологического процесса исследуются и принятые решения оформляются документально;
5. Обеспечение гарантий чистоты производственных помещений и, при необходимости, их дезинфекции;
6. Обеспечение гарантий того, что необходимые калибровки выполняются, а протоколы калибровок оформляются документально и сохраняются;
7. Обеспечение гарантий того, что помещения и оборудование содержатся в надлежащем состоянии, протоколы их обслуживания оформляются документально и сохраняются;
8. Обеспечение гарантий рассмотрения и утверждения протоколов и отчетов аттестации (валидации) оборудования и процессов;
9. Оценка предлагаемых изменений в продукции, технологическом процессе или оборудовании;
10. Обеспечение гарантий того, что новые и, при необходимости, модернизированные мощности и оборудование являются аттестованными.
2.4 Внутренний аудит (самоинспекция)
2.40 В целях подтверждения соответствия требованиям GMP для ФАС, необходимо проведение регулярных внутренних аудитов в соответствии с заранее утвержденным графиком.
2.41 Результаты аудита и последующие за ним корректирующие действия должны оформляться документально и доводиться до сведения руководства компании. Согласованные корректирующие действия должны быть выполнены своевременно и эффективным образом.
2.5 Обзор качества продукции
2.50 С целью подтверждения соответствия технологического процесса установленным требованиям, должны проводиться регулярные проверки качества ФАС. Такие проверки следует проводить и документально оформлять ежегодно; отчеты о проверках качества продукции должны включать, по крайней мере, следующие пункты:
– Обзор результатов критического межоперационного контроля и критических испытаний ФАС;
– Обзор всех серий продукции, качество которых не удовлетворяло установленным требованиям спецификаций;
– Обзор всех существенных отклонений или несоответствия технологического процесса и результаты расследований их причин;
– Обзор всех изменений, сделанных в технологическом процессе или аналитических методах;
– Обзор результатов программы непрерывного контроля стабильности;
– Обзор всех претензий, возвратов и отзывов, связанных с качеством продукции; и
– Обзор адекватности всех принятых корректирующих мер.
2.51 Следует провести оценку результатов такой проверки и принять решения о необходимости проведения корректирующих мер или повторной аттестации (валидации). Доводы в пользу необходимости таких корректирующих действий должны быть оформлены документально. Согласованные корректирующие действия должны быть выполнены своевременно и эффективным образом.
3. Персонал
3.1 Квалификация персонала
3.10 Производитель должен иметь необходимое число сотрудников, имеющих соответствующее образование, должным образом обученных и/или имеющих достаточный опыт, для выполнения и контроля производства промежуточных продуктов и ФАС.
3.11 Ответственность и обязанности всех сотрудников, вовлеченных в производство промежуточных продуктов и ФАС, должны быть оформлены документально.
3.12 С помощью квалифицированных специалистов следует проводить регулярное обучение персонала, которое должно охватывать, как минимум, обучение по конкретным операциям, выполняемым сотрудниками, а также правилам GMP в части, касающейся функций этого сотрудника. На предприятии должны храниться протоколы обучения сотрудников. Обучение сотрудников должно периодически оцениваться.
3.2 Гигиена персонала
3.20 Персонал должен иметь навыки соблюдения правил гигиены и ведения правильного образа жизни.
3.21 Персонал должен носить чистую одежду, соответствующую производственной деятельности, в которой он занят. При необходимости должна осуществляться смена этой одежды. При необходимости для защиты ФАС и промежуточных материалов от загрязнения следует носить дополнительные элементы одежды, покрывающие голову, лицо и руки.
3.22 Персонал должен избегать прямого контакта с промежуточными продуктами и ФАС.
3.23 Курение, прием пищи и напитков, жевание резинки и хранение продуктов питания должны быть ограничены специально выделенными местами, отделенными от производственных помещений.
3.24 Сотрудники, страдающие инфекционными заболеваниями или имеющие открытые повреждения на незащищенных участках тела, не должны допускаться к производственным действиям, которые могут отразиться на качестве ФАС. Любой сотрудник, у которого было обнаружено заболевание или открытые раны (путем медицинского или контрольного осмотра) должен быть отстранен от производственных операций, при выполнении которых состояние его здоровья может неблагоприятно повлиять на качество ФАС, до выздоровления или до тех пор, пока квалифицированный медицинский персонал не решит, что нахождение этого сотрудника на рабочем месте не будет представлять риск для безопасности или качества ФАС.
3.3 Консультанты
3.30 Консультанты по вопросами производства и контроля качества промежуточных материалов или ФАС должны обладать соответствующим образованием, подготовкой и опытом работы или комбинацией вышеперечисленных навыков для обеспечения возможности проведения консультаций по их специальности.
3.31 Должны храниться протоколы о проведении консультаций, содержащие информацию об именах, адресах, специальностях и видах услуг, предоставляемых этими консультантами.

4. Здания и системы
4.1 Проектирование и строительство.
4.10 Здания и помещения, используемые при производстве промежуточных продуктов и ФАС должны располагаться, проектироваться и строиться таким образом, чтобы облегчить очистку, обслуживание и работу в соответствии с видом и стадией производства. Помещения должны проектироваться таким образом, чтобы свести к минимуму возможность загрязнения. В тех случаях, когда для промежуточных продуктов и ФАС устанавливаются требования по микробиологической чистоте, помещения должны конструироваться таким образом, чтобы ограничить воздействие нежелательных микробиологических загрязнений.
4.11 Здания и помещения должны быть достаточно просторными для упорядоченного размещения оборудования и материалов с целью предотвращения их перепутывания и загрязнения.
4.12 Оборудование, обеспечивающее надлежащую защиту материалов (например, закрытые или замкнутые системы), могут располагаться за пределами помещения.
4.13 Для того чтобы предотвратить перепутывание и загрязнение, должны быть разработаны схемы перемещения материалов и персонала в зданиях или помещениях.
4.14 Отдельные зоны или другие системы контроля должны быть выделены для следующих видов деятельности:
– получение, идентификация, отбор проб и карантин входящих материалов, ожидающих разрешения на выпуск или отбраковку;
– карантин до выпуска или отбраковки промежуточных продуктов или ФАС;
– отбор проб промежуточных продуктов или ФАС;
– хранение отбракованных материалов до принятия решения об их дальнейшей судьбе (например, возврата, переработки или уничтожения);
– хранение выпущенных материалов;
– технологические операции;
– операции по упаковке и маркировке, и
– проведение лабораторных анализов.
4.15 Персонал должен быть обеспечен соответствующими помещениями для санитарной обработки и туалетами. Помещения для санитарной обработки должны быть обеспечены горячей и холодной водой, мылом или другими моющими средствами, воздушными сушками для рук или одноразовыми полотенцами. Помещения для санитарной обработки и туалеты должны быть отделены от производственных площадей, но быть легкодоступными для персонала. При необходимости следует обеспечить соответствующие помещения для принятия душа и смены одежды.
4.16 Как правило, лаборатории и помещения, в которых проводятся анализы, должны быть расположены отдельно от производственных помещений. Некоторые лабораторные площади, в частности, используемые для проведения межоперационного контроля, могут быть расположены в производственных зонах при условии, что технологические операции, проводимые в этих зонах, не оказывают неблагоприятного воздействия на точность лабораторных измерений, а сами лабораторные исследования не оказывают отрицательного влияния на производство промежуточных продуктов и ФАС.
4.2 Инженерные системы
4.20 Все инженерные системы, которые могут оказать влияние на качество продукции (такие как пар, газы, сжатый воздух, системы отопления, вентиляции и, кондиционирования) должны быть аттестованы и обслуживаться соответствующим образом. При превышении сроков их использования должны предприниматься соответствующие меры. Должны иметься в наличии чертежи указанных инженерных систем.
4.21 Там, где это необходимо, должны быть обеспечены соответствующие системы вентиляции, фильтрации воздуха и вытяжки. Эти системы должны конструироваться и размещаться таким образом, чтобы свести к минимуму риск загрязнения и перекрестного загрязнения, и должны включать в себя устройства, контролирующие соответствующие этой технологической стадии параметры, такие как давление воздуха, наличие микроорганизмов (при необходимости), запыленность, влажность и температура. Особое внимание следует уделить зонам, в которых ФАС подвергаются воздействию окружающей среды.
4.22 В производственных помещениях, в которых происходит рециркуляция воздуха, должны быть предприняты соответствующие меры по контролю риска загрязнения и перекрестного загрязнения.
4.23 Стационарно установленная система трубопроводов должна быть промаркирована соответствующим образом. Это может быть достигнуто путем маркировки отдельных трубопроводов, наличием документации, применением компьютеризированных систем контроля или другими средствами. Система трубопроводов должна располагаться таким образом, чтобы не представлять опасности с точки зрения загрязнения промежуточных продуктов и ФАС.
4.24 Трубопроводы для стоков должны иметь соответствующий размер и при необходимости быть оборудованы устройством прерывания потока, либо любым другим устройством, предотвращающим обратный поток.
4.3 Вода
4.30 Должно быть показано, что вода, используемая при производстве ФАС, соответствует предназначенной цели.
4.31 За исключением отдельно оговоренных случаев, качество воды, используемой в производстве, должно, как минимум, удовлетворять требованиям Всемирной Организации Здравоохранения, предъявляемым к питьевой воде.
4.32 В том случае, когда качество питьевой воды недостаточно для обеспечения качества ФАС и необходимы более жесткие требования к химических и/или микробиологическим характеристикам воды, должны быть разработаны соответствующие спецификации, определяющие характеристики воды по таким параметрам, как физико-химические свойства, общее число микроорганизмов, число патогенных микроорганизмов и/или содержание эндотоксинов.
4.33 В тех случаях, когда производитель обрабатывает используемую в технологическом процессе воду для достижения ею определенного качества, процесс очистки воды должен пройти аттестацию (валидацию) и контролироваться с установлением соответствующих пределов действия.
4.34 Если производитель нестерильных ФАС предназначает свою продукцию, либо заявляет об ее пригодности для дальнейшего производства стерильных лекарственных средств, то вода, применяемая на конечных стадиях выделения и очистки должна контролироваться на общее число микроорганизмов, число патогенных микроорганизмов и уровень эндотоксинов.
4.4 Изоляция
4.40 Для производства веществ с высоким сенсибилизирующим потенциалом, таких как пенициллины или цефалоспорины, должны использоваться специально выделенные производственные площади, которые могут включать помещения, вентиляционное оборудование и/или технологическое оборудование
4.41 Вопрос о выделении специальных производственных площадей может также рассматриваться при производстве веществ, имеющих инфицирующую природу, веществ с высокой фармакологической активностью или токсичностью (например, некоторых стероидов, цитотоксических противоопухолевых средств), за исключением случаев, когда разработанные методики дезактивации и/или очистки оборудования прошли аттестацию (валидацию) и поддерживаются на должном уровне.
4.42 Должны быть разработаны и осуществляться соответствующие меры по предотвращению перекрестного загрязнения при перемещении персонала, материалов и т.д. из одной выделенной зоны в другую.
4.43 Любые производственные операции (включая взвешивание, размол или упаковку) с высокотоксичными нефармацевтическими материалами, такими как гербициды и пестициды, не должны проводиться в зданиях и/или на оборудовании, предназначенном для производства ФАС. Работа с такими высокотоксичными нефармацевтическими материалами и их хранение должны осуществляться отдельных от ФАС.
4.5 Освещение
4.50 Для облегчения очистки, обслуживания и правильной эксплуатации во всех помещениях должен обеспечиваться соответствующий уровень освещения.
4.6 Стоки и отходы
4.60 Сточные воды, отходы и другой мусор (например, твердые, жидкие или газообразные побочные продукты производства) должны своевременно и безопасно удаляться из зданий и окружающей их зоны с соблюдением санитарных норм. Контейнеры и/или трубопроводы для отходов должны быть четко промаркированы.
4.7 Санитарная обработка и техническое обслуживание
4.70 Здания, в которых производятся промежуточные продукты и ФАС, должны должным образом обслуживаться, ремонтироваться и содержаться в чистоте.
4.71 Должны быть разработаны письменные инструкции для лиц, ответственных за проведение санитарной обработки, описывающие график проведения очистки, методы, оборудование и материалы, которые следует использовать для очистки зданий и помещений.
4.72 При необходимости, для предотвращения загрязнения оборудования, сырья, упаковочных и печатных материалов, промежуточных продуктов и ФАС также должны быть разработаны письменные инструкции по использованию средств для уничтожения грызунов, инсектицидов, фунгицидов, фумигирующих средств, а также чистящих и дезинфицирующих средств.

5 Технологическое оборудование
5.1 Проектирование и конструкция
5.10 Оборудование, применяемое в производстве промежуточных продуктов и ФАС, должно иметь соответствующую конструкцию и размеры, и быть расположено в месте для удобном для его использования, очистки, дезинфекции (при необходимости) и технического обслуживания.
5.11 Оборудование должно быть спроектировано таким образом, чтобы поверхности, контактирующие с сырьем, промежуточными продуктами или ФАС, не изменяли качества промежуточных продуктов и ФАС и не выходили за рамки требований, установленных в официальной Фармакопее или какой-либо другой спецификации.
5.12 Технологическое оборудование должно использоваться только в рамках аттестованной области эксплуатации.
5.13 Основное оборудование (такое как реакторы, контейнеры для хранения), а также перманентно установленные технологические линии, используемые в ходе производства промежуточных продуктов и ФАС, должны быть соответствующим образом идентифицированы.
5.14 Все вещества, используемые в связи с технологическим оборудованием, такие как: смазки, нагревающие и охлаждающие жидкости, не должны вступать в контакт с промежуточными продуктами и ФАС таким образом, чтобы качество промежуточных продуктов и ФАС изменялось за рамки требований, установленных в официальной Фармакопее или какой-либо другой спецификации. Любые отклонения от требуемых критериев качества должны оцениваться с тем, чтобы гарантировать отсутствие повреждающего влияния технологических добавок на пригодность материалов. Там, где это возможно, следует использовать смазочные вещества и масла, применяемые в пищевой промышленности.
5.15 По возможности следует использовать закрытое или герметичное оборудование. При использовании открытого оборудования необходимо предпринимать меры для снижения до минимума риска загрязнения.
5.16 Должен иметься в наличии комплект действующих чертежей оборудования и критических установок (например, контрольно-измерительной аппаратуры и системы обеспечения).
5.2 Техническое обслуживание и очистка оборудования
5.20 Должны быть разработаны графики и методики (с указанием ответственных лиц) проведения профилактического обслуживания оборудования.
5.21 Должны быть разработаны письменные методики по очистке оборудования и последующего получения разрешения на его использование в производстве промежуточных продуктов и ФАС. Методики очистки оборудования должны быть достаточно подробными, чтобы оператор мог проводить очистку каждого вида оборудования воспроизводимым и эффективным образом. Эти методики должны включать:
– указание лица, несущего ответственность за очистку оборудования;
– график проведения очистки, включая, при необходимости, графики его дезинфекции;
– полное описание методов и материалов, включая разведение чистящих средств. используемых для очистки оборудования;
– при необходимости, инструкции по разборке и сборке каждой детали оборудования, необходимой для достижения его правильной очистки;
– инструкции по удалению и уничтожению маркировки предыдущей серии продукции;
– инструкции по предохранению чистого оборудования от загрязнения до его использования;
– если это принято на практике, проверка чистоты оборудования непосредственно перед его использованием, и
– при необходимости, указание максимально допустимого времени от окончания производства до очистки оборудования.
5.22 Оборудование и принадлежности должны чиститься, храниться и при необходимости подвергаться дезинфекции или стерилизации для предотвращения загрязнения или переноса материалов, которые могут изменить качество промежуточных продуктов и ФАС за рамки требований, установленных в официальной или какой-либо другой спецификации.
5.23 В том случае, когда оборудование предназначено для непрерывного производства или последовательного производства серий одних и тех же промежуточных продуктов или ФАС, оборудование должно чиститься через определенные интервалы для того, чтобы предотвратить образование накоплений и переноса загрязнений (например, продуктов распада или недопустимых уровней микроорганизмов).
5.24 Неспециализированное оборудование во избежание перекрестного загрязнения должно чиститься между производством различных материалов.
5.25 Необходимо установить и утвердить критерии допустимости остатков и выбор методов очистки и очищающих агентов.
5.26 Необходимо соответствующим способом маркировать оборудование в соответствии с его содержимым и состоянием очистки.


5.3 Калибровка
5.30 Контрольное, взвешивающее, измерительное, регистрирующее и аналитическое оборудование, критическое для обеспечения качества промежуточных продуктов или ФАС, должно калиброваться по установленному графику в соответствии с методиками, оформленными в письменном виде.
5.31 Калибровка оборудования должна выполняться с использованием стандартов, прослеживаемым к соответствующим эталонным образцам, если они существуют.
5.32 Протоколы проведения калибровок должны оформляться документально и сохраняться.
5.33 Должно быть известно и поддаваться проверке текущее состояние калибровки критического оборудования.
5.34 Нельзя использовать приборы, не отвечающие требованиям калибровки.
5.35 Расхождения с установленными стандартами калибровки, выявленные на критическом оборудовании должны исследоваться для выяснения, могут ли они оказать влияние на качество промежуточных продуктов или ФАС, произведенных с использованием этого оборудования с момента последнего успешного проведения калибровки.
5.4 Компьютеризированные системы
5.40 Компьютеризированные системы, имеющие отношение к правилам GMP, должны быть аттестованы (валидированы). Объем аттестации (валидации) зависит от разнообразия, сложности и критичности использования компьютеров.
5.41 Пригодность компьютера и программного обеспечения для выполнения поставленной задачи должна быть показана путем соответствующей аттестации (валидации) их монтажа (IQ) и работы (OQ).
5.42 Сертифицированное программное обеспечение, доступное в продаже, не требует аналогичного уровня проверки. Если установленная ранее система не была аттестована (валидирована) в момент инсталляции, при наличии необходимой документации может быть проведена ее ретроспективная аттестация (валидация).
5.43 Компьютеризированные системы должны иметь надежно контролироваться с целью предотвращения несанкционированного доступа или изменения данных. Должны иметься контроли для предотвращения потери данных (например, компьютер выключился, и данные не сохранились). Должны иметься записи о любых сделанных изменениях данных, последний ввод данных, кем и когда он был сделан.
5.44 Должны иметься в наличии документально оформленные методики по работе и обслуживанию компьютеризированных систем.
5.45 При вводе важной информации вручную, должна иметься дополнительная проверка правильности ввода данных. Такая проверка может осуществляться другим оператором либо самой системой.
5.46 Инциденты, связанные с компьютеризированными системами, которые могут повлиять на качество промежуточных продуктов или ФАС, или на надежность записей или результатов испытаний, должны фиксироваться и расследоваться.
5.47 Изменения в компьютеризированной системе должны проводиться только в соответствии с методикой внесения изменений и должны быть оформлены документально, подписаны ответственным лицом и испытаны. Должны иметься в наличии протоколы всех изменений и усовершенствований, сделанных в устройстве компьютера, программном обеспечении или в любом другом критическом компоненте этой компьютеризированной системы.
5.48 Если поломки или отказы в работе системы могут привести к необратимой потере записей, следует предусмотреть наличие поддерживающей системы. Для всех компьютеризированных систем должны быть установлены меры, гарантирующие защиту данных.
5.49 Помимо компьютеризированных систем, информация может записываться и другими средствами.
6. Документация и протоколы
6.1 Система документации и спецификации
6.10 Должны иметься в наличии методики, согласно которым происходит процедура составления, рассмотрения, утверждения и распространения всех документов, относящихся к производству промежуточных продуктов или ФАС. Эти документы могут быть представлены как в письменном виде, так и в электронной форме.
6.11 Выпуск, пересмотр, замена и отмена всех документов должны контролироваться с сохранением сведений об их предыдущих версиях.
6.12 Должна быть создана система хранения всех необходимых документов (например, таких как отчеты о развитии производства, масштабах производства, переходе на другую технику и валидации технологических процессов, протоколы обучения персонала, выпуска продукции, контроля качества и распространения продукции). Должны быть установлены сроки хранения этих документов.
6.13 Все протоколы о производстве, контроле качества и распространении продукции должны храниться не менее одного года после окончания срока годности данной серии. Для ФАС с данными о повторном проведении испытаний срок хранения документов должен составлять не менее трех лет со дня полной реализации серии.
6.14 Записи в протоколы должны быть нестираемыми; данные следует вносить в предназначенные для них места сразу после выполнения действий с указанием ответственного лица, сделавшего эти записи. Исправления в записях должны вноситься таким образом, чтобы можно было прочесть первоначальную запись, содержать дату внесения изменений и подпись ответственного лица.
6.15 На местах осуществления производственных операций должны иметься в наличии оригиналы или копии протоколов, регистрирующие эти действия, в течение всего срока хранения документации. Допускается хранение протоколов в других местах, если они могут быть легко доступны путем электронного, либо какого-либо другого переноса информации.
6.16 Спецификации, инструкции, методики и протоколы могут храниться как в виде оригиналов, так и в виде заверенных копий, таких как фотокопии, микрофильмы, микрофиши или другие точные воспроизведения оригинальных документов. В том случае, если используется техника сжатия информации, такая как микрофильмирование или запись в электронном виде, должно быть легко доступно соответствующее считывающее оборудование и средства для производства копий на жестких носителях.
6.17 Для сырья, промежуточных продуктов (при необходимости), ФАС, печатных и упаковочных материалов должны быть разработаны и оформлены в письменном виде спецификации. Помимо этого, может быть необходимым иметь спецификации для некоторых других материалов (таких как технологические добавки, смазки и т.д.), используемых при производстве промежуточных продуктов или ФАС, которые могут оказать решающее влияние на качество продукции. Должны быть разработаны и оформлены в письменном виде критерии приемлемости для межоперационного контроля.
6.18 Если на документах используются электронные подписи, они должны быть идентифицированы и защищены.
6.2 Протокол очистки и использования оборудования
6.20 Протоколы использования, очистки, дезинфекции и/или стерилизации и обслуживания основного оборудования должны содержать информацию о дате, времени (при необходимости), наименовании и номере каждой серии произведенной на нем продукции, а также информацию о лице, проводившем очистку и обслуживание этого оборудования.
6.21 Отдельные протоколы очистки и использования оборудования не нужны в том случае, если это оборудование специально предназначено для производства одного промежуточного продукта или ФАС и серии этого промежуточного продукта или ФАС производятся в прослеживаемой последовательности. В случаях применения оборудования специального предназначения протоколы его очистки, обслуживания и использования могут быть частью протокола на серию продукции, либо храниться отдельно.
6.3 Протоколы на сырье, промежуточные продукты, печатные и упаковочные материалы ФАС
6.30 Должны иметься в наличии и сохраняться протоколы на сырье, промежуточные продукты, печатные и упаковочные материалы, используемые для производства ФАС, которые должны содержать следующую информацию:
– наименование производителя, содержание и количество каждой поставки каждой партии сырья, промежуточных продуктов или печатных и упаковочных материалов для производства ФАС; наименование поставщика, код(ы) или другой идентификационный номер поставщика (если известны), шифр, присвоенный при поступлении, и дата поступления;
– результаты любых проведенных испытаний или исследований и выводы, сделанные из полученных результатов;
– протоколы, прослеживающие использование материалов;
– протокол изучения и отчет о соответствии материалов, используемых для маркировки и упаковки ФАС, требованиям, установленным в спецификациях; и
– окончательное решение относительно отбракованного сырья, промежуточных продуктов или печатных и упаковочных материалов, используемых в производстве ФАС.
6.31 Должны храниться образцы (утвержденные) этикеток для сравнения с выпускаемыми этикетками.
6.4 Промышленные регламенты (основные инструкции по производству и контролю качества)
6.40 Для обеспечения единообразия от серии к серии для каждого промежуточного продукта и ФАС должны быть разработаны промышленные регламенты, подписанные с проставлением даты одним лицом и проверенные и подписанные с проставлением даты другим независимым лицом со стороны отдела(ов) контроля качества.
6.41 Промышленные регламенты должны содержать:
– наименование производимого промежуточного продукта или ФАС и шифр их идентификационного документа, если это возможно;
– полный список сырья и промежуточных материалов, приведенных согласно их наименованиям или кодам, достаточно специфичным для того, чтобы идентифицировать любые специальные параметры качества;
– точное указание количества или соотношения, в котором должен использоваться каждый вида сырья или промежуточного продукта, включая единицу его измерения. Если количество не является фиксированной величиной, то в протокол должен быть включен расчет для каждого размера серии или скорости производства. В тех случаях, когда это обосновано, следует включать допустимые отклонения величин;
– место производства и основное используемое оборудование;
– подробные технологические инструкции, включая:
– последовательность операций;
– диапазон используемых технологических параметров;
– инструкции по отбору проб и проведению межоперационного контроля с их критериями приемлемости (при необходимости);
– временные рамки завершения отдельных технологических стадий и/или всего технологического процесса (при необходимости); и
– диапазон предполагаемого выхода на соответствующих стадиях технологического процесса или отрезках времени;
– при необходимости особые примечания и меры предосторожности, либо ссылки на них; и
– инструкции по хранению этого промежуточного продукта или ФАС для обеспечения возможности его использования, включая печатные и упаковочные материалы и особые условия хранения с указанием сроков годности (при необходимости).
6.5 Протоколы серии продукции (протоколы производства и контроля качества серии продукции)
6.50 Для каждого промежуточного материала и ФАС должны составляться протоколы серии продукции, которые должны включать полную информацию относительно производства и контроля качества каждой серии. Протокол серии продукции до его выпуска должен проверяться с целью подтверждения того, что он содержит верные данные и является точным воспроизведением соответствующего основного промышленного регламента. Если протокол серии продукции составляется как часть основного документа, то этот протокол должен содержать ссылку на текущий используемый основной промышленный регламент.
6.51 Эти протоколы должны быть пронумерованы с использованием уникального номера серии или идентификационного кода, и при выпуске подписаны с проставлением даты. При непрерывном производстве в качестве уникального идентификационного кода до тех пор, пока не будет присвоен окончательный номер, может служить код продукта вместе с датой и временем.
6.52 В протоколах серии продукции (протоколы производства серии и контроля качества) завершение каждой важной технологической стадии должно оформляться документально и включать следующие сведения:
– дату и, при необходимости, время;
– указание основного используемого оборудования (например, реакторы, сушильные аппараты, мельницы и т.д.);
– конкретную идентификацию каждой серии, включая взвешивание, отмеривание и номера серий сырья, промежуточных продуктов или любых других обрабатываемых материалов, использованных в производстве;
– фактически зарегистрированные данные критических технологических параметров;
– информацию обо всех отборах проб;
– подписи лиц, осуществляющих и непосредственно контролирующих или проверяющих каждый критическую операцию в данном процессе;
– результаты межоперационных и лабораторных испытаний;
– фактические выходы на соответствующих стадиях или моментах времени;
– описание упаковки и маркировки для промежуточного продукта или ФАС;
– образцы маркировки ФАС или промежуточных продуктов, если они поставляются в готовом виде;
– любые замеченные отклонения, их оценку, расследование (при необходимости) или ссылку на проведенное расследование (если хранится в виде отдельного протокола); и
– Результаты испытаний при выпуске продукции.
6.53 Должны быть разработаны и оформлены в письменном виде инструкции, которым необходимо следовать при расследовании критических отклонений или несоответствия серии промежуточных материалов или ФАС требованиям спецификаций. Это расследование должно быть расширено на другие серии продукции, которые могут быть связаны с этим конкретным несоответствием или отклонением.
6.6 Протоколы лабораторного контроля
6.60 Протоколы лабораторных контролей должны содержать полную информацию, полученную из всех испытаний, проведенных для подтверждения соответствия установленным спецификациям и стандартам, включая исследования и анализы, а именно:
– описание проб, полученных для проведения испытаний, включая название материала или источника, номер серии или другой отличительный код, дату взятия образца и, при необходимости, количество и дату, когда эта проба поступил для проведения испытания;
– указание и/или ссылка на каждый использованный аналитический метод;
– описание веса или размера пробы, используемой для каждого испытания, как это описывается в конкретном методе; данные или ссылка на приготовление и проведение испытания образцов сравнения, реактивов и стандартных растворов;
– полную запись всех необработанных данных, полученных в ходе каждого испытания, в дополнение к графикам, таблицам и спектрам, полученным с лабораторного оборудования, правильно идентифицированных так, чтобы указывать на конкретное испытуемое вещество и серию;
– запись всех проведенных при этом испытании вычислений, включая, например, единицы измерения, коэффициенты перевода и коэффициенты эквивалентности;
– указание результатов испытания и их сравнение с установленными критериями приемлемости;
– подпись ответственного лица, проводившего каждое испытание и дату(ы) проведения испытаний; и
– даты и подпись другого лица, заверяющая, что исходные протоколы были проверена на точность, полноту и соответствие установленным стандартам.
6.61 Кроме того, следует иметь полные протоколы о:
– любых изменениях в установленном аналитическом методе;
– периодической калибровке лабораторных инструментов, аппаратуры, измерительных приборов и записывающих устройств;
– всех проведенных испытаниях на стабильность ФАС; и
– результатах исследований, не удовлетворяющих требованиям спецификации (OOS; out-of-specification).
6.7 Рассмотрение протоколов серии продукции
6.70 Должны быть разработаны и оформлены в письменном виде методики, которым необходимо следовать при рассмотрении и утверждении протоколов серии продукции и лабораторного контроля качества продукции, включая упаковку и маркировку, для определения соответствия этого промежуточного продукта или ФАС установленным требованиям спецификаций до выпуска или распространения данной серии продукции.
6.71 До выпуска и распространения серии ФАС, протоколы серии и лабораторные протоколы контроля качества критических технологических стадий должны пройти рассмотрение и утверждение отделом(ами) контроля качества. Протоколы производственных и лабораторных контролей некритических технологических стадий должны рассматриваться квалифицированных производственным персоналом или другими отделами в соответствии с методиками, утвержденными отделом(ами) контроля качества.
6.72 Все протоколы испытаний, не удовлетворяющих требованиям спецификации (OOS), отклонений от спецификаций и расследований этих случаев должны включаться в рассмотрение протокола серии продукции при выпуска этой серии в реализацию.
6.73 Отдел(ы) контроля качества может передать производственному отделу свою ответственность и право на выдачу разрешения на выпуск промежуточных продуктов, за исключением тех промежуточных продуктов, которые поставляются за пределы зоны контроля компании-производителя.
7. Работа с материалами
7.1 Общий контроль
7.10 Должны быть разработаны и оформлены в письменном виде методики, описывающие получение, идентификацию, карантин, хранение, обращение, отбор проб, проведение испытаний и выдачу одобрения на использование или отбраковку материалов.
7.11 Производители промежуточных продуктов и/или ФАС должны иметь систему оценки поставщиков критических материалов.
7.12 Материалы должны закупаться в соответствии с согласованными спецификациями у поставщика/поставщиков, утвержденных отделом контроля качества.
7.13 Если поставщик критического материала не является производителем этого материала, производитель промежуточных материалов и/или ФАС должен знать наименование и адрес этого производителя.
7.14 Замена поставщика критического сырья должна проводиться в соответствии с процедурой, описанной в Разделе13 "Контроль изменений".
7.2 Приемка и карантин
7.20 При получении и перед приемкой материалов каждая упаковка или группа упаковок должны быть визуально проверены на правильную маркировку (включая соответствие между названием, используемым поставщиком, и собственным названием, если они отличаются), сохранность упаковок, наличие поврежденных печатей, следов вскрытия и загрязнения упаковок. Материалы должны находиться на карантинном хранении до тех пор, пока не будет проведен отбор проб, их изучение или испытание и не получено разрешение на их выпуск.
7.21 Прежде чем вновь поступившие материалы смешают с уже существующими запасами (например, с растворителями или запасами, находящимися в хранилищах), они должны быть идентифицированы как соответствующие, при необходимости, испытаны и на них должно быть получено разрешение на использование. Должны иметься письменные инструкции по предотвращению неправильного размещения поступивших материалов среди уже хранящихся материалов.
7.22 Если нерасфасованная продукция поставляется в емкостях, специально не предназначенных для этой продукции, должна иметься гарантия того, что в этой емкости не происходит перекрестного загрязнения этого материала. Для этого может быть представлено одно или несколько из ниже перечисленных доказательств:
– Сертификат очистки;
– Испытание на наличие следовых примесей;
– Аудит поставщика.
7.23 Большие упаковки для хранения и прилагаемые к ним трубопроводы, линии по загрузке и выгрузке должны быть должным образом идентифицированы.
7.24 Каждая упаковка или группа упаковок (серий) материалов должна обозначаться и идентифицироваться четким шифром, номером серии или поставки. Этот номер должен использоваться при регистрации расположения каждой серии. Должна иметься система идентификации состояния каждой серии.
7.3 Отбор проб и проведение испытаний поступивших материалов для производства
7.30 Для подтверждения идентичности каждой серии материалов (за исключением материалов, описанных в пункте 7.32) должно быть проведено хотя бы одно испытание. Вместо проведения других испытаний может использоваться Аналитический сертификат поставщика, при условии, что у производителя есть система оценки поставщиков.
7.31 Процедура одобрения поставщика должна включать оценку, которая в достаточном объеме обеспечивает доказательства (например, информацию о качестве предыдущих поставок), что производитель может поставлять материалы, удовлетворяющие требованиям спецификации. Прежде чем упростить процедуру собственных проверок, должен быть проведен полный анализ, по меньшей мере, трех серий материала. Тем не менее, полный анализ должен проводиться с регулярными интервалами и сравниваться с Аналитическим сертификатом. Достоверность Аналитического сертификата должна регулярно проверяться.
7.32 Проведения испытаний не требуют технологические добавки, опасное или высокотоксичное сырье, другие специальные материалы, или материалы, передаваемые в другое подразделение под контролем компании, при наличии у них Аналитического Сертификата производителя, подтверждающего соответствие этого сырья установленным требованиям спецификаций. Визуальный осмотр упаковок, этикеток и регистрация номеров серий должны служить средствами, помогающими идентифицировать эти материалы. Отсутствие необходимости в проверке таких материалов на месте должно быть обосновано и оформлено документально.
7.33 Пробы должны представлять репрезентативную выборку серии материала, из которой они взяты. Методика отбора проб должна содержать информацию о числе упаковок, из которых должны быть взяты пробы, из какой части упаковки и в каком количестве они отбираются. Число упаковок, из которого следует отобрать пробы, и количество проб должны основываться на плане отбора проб, который отражает критичность материала, его вариабельность, информацию о качестве предыдущих поставок и количестве материала, необходимого для проведения анализа.
7.34 Отбор проб должен проводиться в специально установленном месте и с использованием методик, разработанных таким образом, чтобы предотвратить загрязнение материала, из которого отбираются пробы, и загрязнение других материалов.
7.35 Упаковки, из которых отбираются пробы, должны аккуратно вскрываться и затем вновь закрываться. На них должна быть нанесена маркировка, показывающая, что из этой упаковки были взяты пробы.
7.4 Хранение
7.40 Работа с материалами и их хранение должны проводиться таким образом, чтобы предотвратить их распад, загрязнение и перекрестное загрязнение.
7.41 Материалы, хранящиеся в картонных барабанах, мешках или коробках, не должны складироваться на полу, и, при необходимости, располагаться таким образом, чтобы было удобно проводить уборку и контроль.
7.42 Материалы должны храниться в течение такого периода времени и при таких условиях, которые не оказывают побочного эффекта на их качество. Как правило, следует контролировать, чтобы материалы, полученные ранее, использовались в первую очередь.
7.43 Некоторые материалы в соответствующих упаковках могут храниться вне помещений при условии, что их идентификационные этикетки остаются читаемыми, а упаковки перед их открытием и использованием очищаются соответствующим образом.
7.44 Отбракованные материалы должны быть промаркированы соответствующим образом и контролироваться на основании карантинной системы для предотвращения их неразрешенного использования в производстве.
7.5 Переконтроль
7.50 Материалы должны проходить повторный контроль качества для определения их пригодности (например, после длительного хранения, или в результате воздействия температуры или влажности).
8. Производство и межоперационный контроль
8.1 Технологические операции
8.10 Сырье для производства промежуточных продуктов и ФАС должно взвешиваться или отмериваться при соответствующих условиях, не оказывающих влияние на их пригодность. Устройства для взвешивания и отмеривания должны быть иметь точность, подходящую для данных целей.
8.11 Если материал разделяется на части для последующего использования в производственных операциях, то он должен помещаться в соответствующую промаркированную упаковку, содержащую следующую информацию:
– наименование материала и/или код наименования;
– номер, присвоенный при получении, или контрольный номер;
– вес или мера материала в новой упаковке; и
– при необходимости, дату повторной проверки или переконтроля.
8.12 Критические операции по взвешиванию, отмериванию, или разделению материала на порции должны быть заверены или проконтролированы эквивалентным образом. Перед использованием производственный персонал должен убедиться в том, что все материалы соответствуют материалам, определенным в протоколе серии для производства данного промежуточного продукта или ФАС.
8.13 Другие критические действия должны быть заверены или проконтролированы эквивалентным образом.
8.14 На установленных стадиях технологического процесса фактические выходы должны сравниваться с ожидаемыми выходами. Ожидаемые выходы с допустимыми отклонениями должны быть определены на основании данных, полученных при предварительно проведенных лабораторных, опытных или производственных испытаниях. Отклонения от ожидаемого выхода, связанные с критическими технологическими стадиями, должны расследоваться для определения их влияния или потенциального влияния на конечное качество серии, подвергаемой такому воздействию.
8.15 Все расхождения следует оформлять в документальном виде и объяснять. Любое критическое отклонение должно быть расследовано.
8.16 Эксплуатационный статус основных единиц оборудования должен быть либо указан на каждом виде оборудования, либо быть отражен в соответствующей документации, компьютеризированной контрольной системе или другим образом.
8.17 Материалы, предназначенные для переработки или повторного использования должны контролироваться соответствующим образом во избежание их несанкционированного использования.
8.2 Временные ограничения
8.20 В случае, если в основном промышленном регламенте (см. п. 6.41) установлены временные пределы, эти временные ограничения должны быть соблюдены для обеспечения качества промежуточных продуктов и ФАС. Отклонения от этих временных рамок должны оформляться в документальном виде и оцениваться. Временные ограничения могут быть не нужны при проведении технологического процесса до достижения заданного значения (например, доводка рH, гидрогенизация, сушка до значения, установленного спецификацией), так как в этом случае завершение реакций или стадий производства определяется путем межоперационного отбора проб и проведения испытаний.
8.21 Промежуточные продукты для дальнейшего производства должны храниться при соответствующих условиях, обеспечивающих их дальнейшую пригодность.
8.3 Межоперационный отбор проб и межоперационный контроль
8.30 Должны быть разработаны и оформлены в письменном виде методики для контроля хода и выполнения технологических стадий, которые вызывают вариабельность в характеристиках качества промежуточных продуктов и ФАС. На основании информации, полученной при разработке технологического процесса, или опираясь на предыдущий опыт производства, должен быть установлен межоперационный контроль и определены критерии его приемлемости.
8.31 Критерии приемлемости, вид и объем испытаний могут зависеть от природы производимых промежуточных продуктов или ФАС, проводимой реакции или технологической стадии и степени вариабельности, которую этот процесс вносит в качество продукции. На ранних технологических стадиях допустим менее строгий межоперационный контроль, в то же время, на более поздних технологических стадиях (например, стадиях выделения и очистки) контроль может быть более жестким.
8.32 Критический межоперационный контроль (и контроль критических стадий), включая контрольные точки и методы, должен быть определен, оформлен в письменном виде и одобрен отделом(ами) контроля качества..
8.33 Межоперационный контроль может выполняться квалифицированным персоналом из производственного отдела, а технологический процесс может регулироваться без получения предварительного одобрения отдела(ов) качества, если эти наладки осуществляются в установленных допустимых границах, ранее утвержденных отделом качества. Все испытания и их результаты в полном объеме должны быть оформлены в письменном виде как часть протокола серии продукции.
8.34 Методики, оформленные в письменном виде, должны описывать методы отбора проб межоперационных материалов, промежуточных продуктов и ФАС. Планы и методики отбора проб должны опираться на научно обоснованные методы отбора проб.
8.35 Межоперационный отбор проб должен проводиться с использованием методик, разработанных с целью предотвращения загрязнения материала и других промежуточных продуктов или ФАС. Должны быть разработаны методики, обеспечивающие целостность проб после их отбора.
8.36 Как правило, не следует проводить расследование результатов межоперационных испытаний, не соответствующие требованиям спецификаций (OOS), так как эти испытания выполняются для контроля и/или наладки технологического процесса.
8.4 Смешанные серии промежуточных продуктов или ФАС
8.40 В контексте данного документа смешение определяется как процесс объединения материалов в рамках одной спецификации для производства однородного промежуточного продукта или ФАС. Межоперационное смешение фракций одной серии (например, объединение нескольких загрузок центрифуги из одной кристаллизационной серии), или объединение фракций из нескольких серий для дальнейшего производства рассматривается как часть технологического процесса и не считается смешением.
8.41 Серии, не удовлетворяющие требованиям спецификации, не должны смешиваться с другими сериями для того, чтобы результирующая серия удовлетворяла установленным требованиям. Каждая серия, вносимая в смесь, должна была быть произведена с использованием установленного технологического процесса, испытана индивидуально и ее соответствие требованиям соответствующей спецификации должно быть подтверждено до ее смешивания.
8.42 Приемлемые операции по смешиванию включают, но не ограничиваются следующими действиями:
– смешение маленьких серий для увеличения размера серии;
– смешение остатков (т.е. относительно маленьких количеств выделенного материала) из серий одного и того же промежуточного продукта или ФАС для формирования одной серии.
8.43 Процессы смешения должны контролироваться и оформляться в документальном виде соответствующим образом, а смешанная серия должна, при необходимости, испытываться на соответствие установленным требованиям спецификаций.
8.44 Протокол серии процесса смешения должен прослеживаться к индивидуальным сериям, формирующим эту смешанную серию.
8.45 В том случае, когда физические характеристики ФАС являются критическими (например, ФАС предназначена для использования в твердых дозированных формах для принятия внутрь или в суспензиях), операции по смешению должны быть аттестованы (валидированы), с тем, чтобы продемонстрировать однородность комбинированной серии. Аттестация (валидация) должна включать испытание критических параметров (например: распределение частиц по размеру, объемная плотность при свободной засыпке и удельная плотность при уплотнении), на которые может повлиять процесс смешения.
8.46 Если смешение может оказать неблагоприятное воздействие на стабильность, должны быть проведены испытания стабильности смешанных серий.
8.47 Срок годности или срок проведения повторного испытания смешанной серии должен основываться на дате производства самой старой фракции или серии в смеси.
8.5 Контроль загрязнений
8.50 При наличии соответствующего контроля остатки материалов могут переноситься в последующие серии того же промежуточного продукта или ФАС. Сюда относятся остатки, прилипающие к стенкам коллоидной мельницы, остаточный слой влажных кристаллов, остающийся в центрифуге после разгрузки, и неполное удаление жидкостей или кристаллов из технологической емкости после перемещения материала на следующую технологическую стадию. Такой перенос не должен приводить к переносу продуктов распада или микробиологического загрязнения, которые могут оказать неблагоприятное воздействие на установленный профиль примесей ФАС.
8.51 Технологические операции должны проводиться таким образом, чтобы предотвращать загрязнения промежуточных продуктов или ФАС другими материалами.
8.52 При работе с ФАС после очистки должны быть предприняты меры предосторожности, чтобы избежать загрязнения ФАС.
9. Упаковка и идентификационная маркировка ФАС и промежуточных продуктов
9.1 Общие положения
9.10 Должны быть разработаны и оформлены в письменном виде методики, описывающие получение, идентификацию, карантинное хранение, отбор проб, проведение исследования и/или испытания и выдачу разрешения на использование, а так же обращение с упаковочными и печатными материалами.
9.11 Упаковка и маркировка материалов должна соответствовать установленным спецификациям. Материалы, не соответствующие таким спецификациям, должны отбраковываться для предотвращения их использования в операциях, для которых они не пригодны.
9.12 Должны храниться протоколы каждой поставки печатных и упаковочных материалов, содержащие информацию о поставке, изучении или испытании этого материала, а также заключение о разрешении его использования или отбраковке.
9.2 Упаковочные материалы
9.20 Упаковка должны обеспечивать надлежащую защиту промежуточного продукта или ФАС от порчи или загрязнения, которые могут произойти во время перевозки или рекомендуемого хранения.
9.21 Упаковки должны быть чистыми и, если это обусловливается характером этого промежуточного продукта или ФАС, пройти санитарную обработку для обеспечения их пригодности для дальнейшего использования. Эти упаковки не должны вступать в химические реакции, обладать аддитивными или абсорбирующими свойствами, чтобы не изменять качество промежуточного продукта или ФАС за установленные допустимые пределы.
9.22 Если упаковки используются повторно, они должны очищаться в соответствии с разработанными и оформленными в письменном виде методиками, а все предыдущие этикетки должны удаляться или стираться.
9.3 Выпуск и контроль печатных материалов
9.30 Доступ к местам хранения печатных материалов должен быть разрешен только лицам, имеющим соответствующие полномочия.
9.31 Должны иметься разработанные инструкции для определения соответствия между количеством отпущенного, использованного и возвращенного печатного материала и оценки расхождений между количеством промаркированных упаковок и отпущенных этикеток. Факты таких несоответствий должны расследоваться, а результаты расследования должны утверждаться отделом(ами) контроля качества.
9.32 Весь лишний печатный материал, содержащий номер серии или другую печатную информацию о серии, должен быть уничтожен. Возвращенный печатный материал должен храниться таким образом, чтобы предотвратить его перепутывание и обеспечить надлежащую идентификацию.
9.33 Вышедший из употребления и устаревший печатный материал должен быть уничтожен.
9.34 Печатающие устройства, предназначенные для печатания этикеток для упаковочных операций, должны контролироваться, чтобы гарантировать, что все оттиски соответствуют печатной информации, установленной в протоколе серии продукции.
9.35 Этикетки, отпечатанные для серии, должны тщательно изучаться на их правильную идентификацию и соответствие спецификациям, приведенным в основном производственном протоколе.
9.36 Образец использованной отпечатанной этикетки должен быть включен в протокол серии продукции.
9.4 Операции по упаковке и маркировке.
9.40 Должны быть разработаны и оформлены в письменном виде методики обеспечивающие использование правильных упаковочных и печатных материалов.
9.41 Должны быть разработаны инструкции, описывающие операции по маркировке, предотвращающие перепутывание печатных материалов. Операции по маркировке различных промежуточных продуктов или ФАС должны быть разграничены физически или пространственно.
9.42 Этикетки, используемые на упаковках промежуточных продуктов или ФАС, должны содержать наименование или идентификационный код, номер серии продукта и условия хранения (в том случае, когда эта информация является критической для обеспечения качества промежуточного продукта или ФАС).
9.43 Если промежуточный продукт или ФАС предназначается для передачи за пределы системы, контроля материалами этого производителя, маркировка также должна включать информацию об названии и адресе производителя, количестве содержимого, специальных условиях транспортировки и любых других законных требованиях. Для промежуточных продуктов или ФАС, имеющих срок годности, этот срок должен быть указан на маркировке и в Аналитическом Сертификате. Для промежуточных материалов или ФАС, подвергшихся переконтролю, на маркировке и в Аналитическом Сертификате должна быть указана дата повторного испытания.
9.44 Упаковочное и печатное оборудование должно быть проверено непосредственно перед использованием для гарантии того, что все материалы, не нужные для последующей упаковки были удалены. Эта проверка должна быть отражена в протоколе серии продукции, журнале оборудования или другой документации.
9.45 Упакованные и промаркированные промежуточные продукты или ФАС должны быть проверены на правильность маркировки первичных и вторичных упаковок. Такая проверка должна быть частью упаковочных операций. Результаты этих проверок должны регистрироваться в протоколах серии продукции или контроля качества продукции.
9.46 Промежуточные продукты или ФАС, отправляемые за пределы контроля производителя, должны быть опечатаны таким образом, чтобы в случае повреждения или отсутствия печати получатель мог заподозрить замену содержимого.
10 Хранение и реализация
10.1 Хранение на складе
10.10 Должны иметься помещения для хранения всех материалов в соответствующих условиях (например, при необходимости при контролируемой температуре и влажности). Должны вестись протоколы условий хранения, если они являются критическими для сохранения свойств материалов.
10.11 Если не существует альтернативной системы, во избежание непреднамеренного или несанкционированного использования карантинных, отбракованных, возвращенных или отозванных материалов, должны быть выделены отдельные зоны для их временного хранения, пока не будет принято решение об их дальнейшем использовании.
10.2 Реализация
10.20 Реализация ФАС и промежуточных продуктов третьим сторонам разрешается только после получения разрешения на их выпуск от отдела контроля качества. ФАС и промежуточные продукты в условиях карантина могут быть переведены под контролем компании в другое подразделение при наличии разрешения отдела контроля качества и наличии соответствующих контролей и документации.
10.21 ФАС и промежуточные продукты должны транспортироваться таким образом, чтобы это не оказало влияния на их качество.
10.22 Особые условия транспортировки и хранения ФАС и промежуточных продуктов должны быть указаны на маркировке.
10.23 Производитель должен убедиться, что подрядчик, осуществляющий перевозку ФАС и промежуточных продуктов по контракту, осведомлен и соблюдает соответствующие условия транспортировки и хранения.
10.24 Должна существовать система, которая позволяла бы отслеживать распространение каждой серии продукции для быстрого отзыва этой серии.
11 Лабораторный контроль
11.1 Общий контроль
11.10 Независимый отдел(ы) качества должен иметь в своем распоряжении необходимое лабораторные помещения и оборудование.
11.11 Должны быть разработаны и оформлены в письменном виде методики, описывающие отбор проб, проведение испытаний, выдачу разрешения на использование или отбраковку материалов, регистрацию и хранение лабораторных данных. Лабораторные записи должны вестись в соответствии с п. 6.6.
11.12 Все спецификации, планы отбора проб и методики проведения испытаний должны быть научно обоснованными и гарантировать, что сырье, ФАС и промежуточные продукты, а также печатные и упаковочные материалы соответствуют установленным стандартам качества и/или чистоты. Спецификации и методики испытаний должны соответствовать спецификациям и методикам, содержащимся в регистрационном досье. Могут иметься спецификации, не входящие в регистрационное досье. Спецификации, планы отбора проб и методики испытаний, включая изменения к ним, должны быть разработаны соответствующим организационным отделом, рассмотрены и одобрены отделом контроля качества.
11.13 Соответствующие спецификации для ФАС должны быть разработаны в соответствии с принятыми стандартами и технологическим процессом. Эти спецификации должны включать контроль за примесями (например, органическими примесями, неорганическими примесями и остаточным содержанием растворителей). Если ФАС имеет спецификацию на микробиологическую чистоту, должны быть установлены и соблюдаться соответствующие пределы действия по общему числу микроорганизмов и числу патогенных микроорганизмов. Если ФАС имеет спецификацию на эндотоксины, должны быть установлены и соблюдаться соответствующие пределы действия по уровню эндотоксинов.
11.14 Лабораторный контроль должен проводиться и оформляться в письменном виде в момент их проведения. Любые отклонения от выше описанных методик должны регистрироваться и объясняться.
11.15 Любые результаты, выходящие за рамки спецификаций, должны расследоваться и оформляться в соответствии с разработанной методикой. Эта методика должна требовать проведения анализа данных, оценки наличия существенной проблемы, определения путей решения этой проблемы и выводов из проведенного расследования. После получения результатов, выходящих за рамки спецификаций, любые повторные отборы проб и/или повторные испытания должны проводиться в соответствии с имеющимися методиками.
11.16 Реактивы и стандартные растворы должны приготавливаться и маркироваться в соответствии с разработанной методикой. Для аналитических реактивов и растворов следует использоваться маркировку “использовать до”.
11.17 Для производства ФАС должны иметься необходимые исходные стандартные образцы. Должна иметься документация о происхождении каждого стандартного образца. Данные о хранении и использовании каждого исходного стандартного образца в соответствии с рекомендациями поставщика должны быть зарегистрированы в соответствующих протоколах. Как правило, исходные стандартные образцы, полученные из официально признанных источников и хранящиеся в соответствии с рекомендациями поставщика, используются без проведения испытаний.
11.18 В тех случаях, когда невозможно получение исходных стандартных образцов из официально признанных источников, должны быть разработаны “внутренние стандартные образцы производителя”. Для полного установления идентичности и чистоты исходного стандартного образца требуется выполнение соответствующих испытаний. Должна иметься в наличии документация, подтверждающая проведение этих испытаний.
11.19 Вторичные стандартные образцы должны изготавливаться, идентифицироваться, испытываться, утверждаться и храниться соответствующим образом. Пригодность каждой серии вторичного стандартного образца должна определяться до момента первого использования путем его сравнения с исходным стандартным образцом. Каждая серия вторичного стандартного образца должна периодически проходить переквалификацию в соответствии с письменной методикой.
11.2 Проведение испытаний промежуточных продуктов и ФАС
11.20 Для подтверждения соответствия каждой серии промежуточного продукта и ФАС требованиям спецификаций должны проводиться соответствующие лабораторные испытания.
11.21 Для каждой ФАС, как правило, определяется профиль примесей, описывающий идентифицированные и неидентифицированные примеси, присутствующие в обычной серии, произведенной в ходе конкретного контролируемого технологического процесса. Профиль примесей должен включать идентификацию или некоторые качественные аналитические привязки (например, время удерживания), диапазон содержания каждой обнаруженной примеси и классификацию каждой идентифицированной примеси (неорганическая, органическая, растворитель). Профиль примесей обычно зависит от технологического процесса и природы ФАС. Определение профиля примесей обычно не требуются для ФАС получаемых из растительного сырья или из тканей животных. Вопросы, касающиеся ФАС, получаемых биотехнологическим путем, отражены в соответствующей нормативной документации.
11.22 Профиль примесей через определенные промежутки времени должен сравниваться с профилем примесей, приведенном в заявке на эту ФАС, или с ранее имеющейся информацией для того, чтобы выявить изменения в ФАС, происходящие из-за изменений в сырье, оборудовании, рабочих параметров или технологическом процессе.
11.23 Необходимые микробиологические исследования должны проводиться для каждой серии промежуточного продукта и ФАС, в спецификациях которых присутствуют требования к микробиологической чистоте.
11.3 Аттестация (валидация) аналитических методик – см. раздел 12.
11.4 Аналитические Сертификаты
11.40 По требованию на каждую серию промежуточного продукта и ФАС должен выдаваться подлинный Аналитический сертификат.
11.41 В Аналитическом сертификате должна содержаться информация о наименовании промежуточного продукта или ФАС, включая, при необходимости, его чистоту; номер серии и дату выпуска. Для промежуточных продуктов и ФАС с установленным сроком годности, этот срок должен быть указан на маркировке и Аналитическом сертификате. Для промежуточных продуктов или ФАС с датой повторного проведения испытаний, эта дата должна быть указана на маркировке и/или Аналитическом сертификате.
11.42 В Аналитическом сертификате должны быть перечислены все испытания, выполненные в соответствии с нормативными документами или требованиями заказчика, включая критерии приемлемости и полученные численные результаты (если таковые имеются).
11.43 Сертификаты должны быть датированы и подписаны ответственными лицами из отдела контроля качества и должны содержать информацию о названии, адресе и телефоне первичного производителя. Если анализ проводился вторичным упаковщиком или производителем, Аналитический сертификат должен содержать информацию о названии, адресе и телефоне вторичного упаковщика/производителя и ссылку на название первичного производителя.
11.44 Если новые Аналитические сертификаты выпускаются вторичными упаковщиками/производителями, агентами или брокерами, либо от их имени, эти Сертификаты должны содержать информацию о названии, адресе и телефоне лаборатории, проводившей эти анализы. В них также должна содержаться ссылка на название и адрес первичного производителя и на оригинальный Сертификат на эту серию продукции, копия которого должна прилагаться.
11.5 Контроль стабильности ФАС
11.50 Должна быть разработана и оформлена в документальном виде программа испытаний для осуществления непрерывного контроля стабильности ФАС, результаты которой должны использоваться для подтверждения соответствия условий хранения, а также пересмотра срока годности.
11.51 Методики испытаний, используемые при испытании на стабильность, должны быть аттестованы (валидированы) и быть показательными с точки зрения стабильности.
11.52 Пробы для исследования на стабильность должны храниться в упаковках, имитирующих коммерческие упаковки. Например, если ФАС продают в тканевых мешках, помещенных в картонные барабаны, пробы на стабильность могут быть помещены в мешки из того же материала, помещенные в барабаны, меньшие по размеру, сделанные из похожего или такого же материала, как и те, которые поступают в продажу.
11.53 Обычно первые три коммерческие серии продукции должны пройти программу контроля стабильности для подтверждения даты проведения повторной проверки или срока годности этой продукции. Однако, если данные предыдущих испытаний показывает, что эта ФАС сохранится стабильной еще по крайней мере два года, могут использоваться менее трех серий.
11.54 Соответственно, в программу контроля стабильности ежегодно должна включаться и испытываться, по крайней мере, хотя бы одна серия производимой ФАС (за исключением случаев, когда она в этот год не производилась).
11.55 Для ФАС с коротким сроком годности испытание следует проводить чаще. Например, для биотехнологических/биологических и других ФАС со сроком хранения 1 год и менее, пробы на стабильность следует отбирать и испытывать ежемесячно в течение первых трех месяцев и затем с трехмесячными интервалами. Если существует информация, подтверждающая, что стабильность ФАС не изменяется, может быть рассмотрен вопрос о пропуске некоторых интервалов проведения испытаний (например, проведение испытаний через 9 месяцев).
11.56 Там, где это применимо, условия хранения при проведении испытаний на стабильность должны соответствовать требованиям по проведению испытаний на стабильности.
11.6 Срок годности и дата повторного проведения испытаний
11.60 Когда промежуточный продукт предназначается для перемещения за пределы системы контроля качества материалов производителя и устанавливается срок годности или дата проведения повторного испытания, должна быть доступной информация, подтверждающая данные о стабильности этого материала (например, опубликованная информация, результаты испытаний).
11.61 Срок годности ФАС и дата повторного проведения испытаний должны основываться на анализе данных, полученной из результатов испытаний на стабильность. Обычно используется дата повторного проведения испытаний, а не дата истечения срока годности.
11.62 Определение предварительного срока годности или даты повторного проведения испытаний ФАС может основываться на данных опытных серий в том случае, если 1) при производстве опытных серий используется метод производства и методика, моделирующая технологический процесс, который будет использоваться в промышленном производстве; и 2) качество ФАС соответствует качеству продукции, которая будет производиться в промышленном масштабе.
11.63 Для проведения повторного испытаний должен быть взят образец, являющийся репрезентативным для этой серии.
11.7 Резервные/архивные образцы
11.70 Упаковка и хранение архивных образцов осуществляется на случай возможной оценки качества серий ФАС в будущем, а не для целей проведения в будущем испытания этих образцов на стабильность.
11.71 Промаркированные соответствующим образом архивные образцы из каждой серии ФАС должны сохраняться не менее года после истечения срока годности данной серии, определенного производителем, или в течение трех лет после даты реализации этой серии, в зависимости от того, какой срок дольше. Для ФАС, у которых определена дата переконтроля, аналогичные архивные образцы должны сохраняться в течение трех лет после того, как эта серия была полностью реализована производителем.
11.72 Архивные образцы должны храниться в такой же упаковке, что и ФАС или в эквивалентной, либо более защищенной упаковке, чем упаковка, в которой реализуется эта продукция. Количество архивных образцов должно быть достаточным для того, чтобы провести, по крайней мере, два полных анализа в соответствии с требованиями Фармакопеи, либо в случае, когда нет соответствующей фармакопейной статьи, два полных анализа согласно спецификации.
12 Аттестация (Валидация)
12.1 Политика проведения аттестации (валидации)
12.10 Общая политика компании, цели и подход к процессам аттестации (валидации), включая аттестацию (валидацию) технологических процессов, методик очистки, аналитических методов, методик проведения межоперационного контроля, компьютеризированных систем и лиц, ответственных за разработку, рассмотрение, одобрение и оформление каждый стадии аттестации (валидации), должны быть оформлены в письменном виде.
12.11 Как правило, в ходе разработки процесса или из имеющихся данных должны быть определены критические параметры/характеристики и диапазоны их вариабельности, необходимые для обеспечения воспроизводимой работы. К таким параметрам относятся:
– определение ФАС в терминах критических характеристик данного продукта;
– определение технологических параметров, которые могут повлиять на критические характеристики качества ФАС;
– определение диапазона каждого критического параметра процесса, которые будут использоваться в ходе текущего производственного и технологического контроля.
12.12 Аттестация (валидация) должна распространяться на операции, которые считаются критическими для качества и чистоты ФАС.
12.2 Документация по аттестации (валидации)
12.20 Должен быть разработан и оформлен в письменном виде протокол аттестации (валидации), который определяет порядок аттестации (валидации) конкретного процесса. Этот протокол должен рассматриваться и одобряться отделом(ами) качества и другими назначенными отделами.
12.21 Протокол аттестации (валидации) должен определять критические стадии процесса аттестации (валидации) и критерии приемлемости, а также вид проводимой аттестации (валидации) (например, ретроспективная, перспективная, текущая) и количество производственных циклов.
12.22 Со ссылками на протокол аттестации (валидации) должен составляться отчет об аттестации (валидации), суммирующий полученные результаты с комментариями обо всех замеченных отклонениях и содержащий соответствующие выводы с рекомендациями по исправлению дефектов.
12.23 Любые отклонения от протокола аттестации (валидации) должны быть оформлены в письменном виде и утверждены.
12.3 Аттестация
12.30 До начала работы по аттестации (валидации) процессов, должна быть завершена работа по соответствующей аттестации критического оборудования и вспомогательных систем. Как правило, аттестация проводится путем выполнения следующих действий (совместно или раздельно):
– аттестация проекта (DQ; design qualification): документальное подтверждение, что предложенный проект помещений, оборудования или систем подходит для предназначенной цели;
– аттестация установленного оборудования (IQ; Installation Qualification): документальное подтверждение, что установленное или модифицированное оборудование или системы соответствует утвержденному проекту, рекомендациям производителя и /или требованиям потребителя;
– аттестация функционирующего оборудования (OQ; Operational Qualification): документальное подтверждение, что установленное или модифицированное оборудование или системы функционируют надлежащим образом в ожидаемых диапазонах рабочих режимов;
– аттестация в эксплуатации (PQ; Performance Qualification): документальное подтверждение, что оборудование и вспомогательные системы, собранные вместе, могут работать с нужной эффективностью и воспроизводимостью в рамках утвержденного технологического метода и спецификаций.
12.4 Подходы к аттестации (валидации) процесса
12.40 Аттестация (валидация) процесса – это документированное доказательство, что процесс, протекающий в рамках установленных параметров, может работать эффективно и воспроизводимо для производства промежуточных продуктов и ФАС, удовлетворяющих заранее установленным спецификациям и характеристикам качества.
12.41 Существует три подхода к аттестации (валидации). Наиболее предпочтительным подходом является перспективная аттестация (валидация), в некоторых случаях могут использоваться и другие подходы. Эти подходы и их применимость перечислены ниже.
12.42 Перспективная аттестация (валидация) обычно применяется для всех процессов производства ФАС, определенных в п.12.12. Перспективная аттестация (валидация), используемая для процесса производства ФАС, должна быть завершена до выпуска на рынок готового лекарственного средства, произведенного из этого ФАС.
12.43 Текущая аттестация (валидация) может проводиться при отсутствии данных о повторных технологических циклах, что может быть обусловлено производством только ограниченного числа серий ФАС, нерегулярным производством серий ФАС или производством ФАС с использованием аттестованного (валидированного) процесса, который был модифицирован. (валидации) До завершения текущей аттестации (валидации) серии ФАС могут быть выпущены и использованы для производства готовых лекарственных средств для их реализации на рынке на основании тщательного непрерывного контроля и проведения испытаний этих серий ФАС.
12.44 Исключение может быть сделано для ретроспективной аттестации (валидации) хорошо установленных процессов, которые использовались без значительных изменений для качества ФАС, обусловленных изменениями в сырье, оборудовании, системах, устройствах или в этом технологическом процессе. Этот подход к аттестации (валидации) может использоваться в случае, если:
1) Установлены критические характеристики качества и критические параметры процесса;
2) Разработаны соответствующие межоперационные критерии приемлемости и контроли;
2) Не возникало существенных сбоев в ходе процесса/качестве продукции вследствие причин, не обусловленных ошибкой оператора или поломкой оборудования, не связанной с пригодностью этого оборудования; и
3) Установлен профиль примесей для существующих ФАС.
12.45 Серии, отобранные для проведения ретроспективной аттестации (валидации), должны быть репрезентативной выборкой всех серий, произведенных за рассматриваемый период, включая все серии, которые не удовлетворяли требованиям спецификаций, и должны быть представлены в достаточном количестве, для демонстрации стабильности процесса. Для получения данных для ретроспективной аттестации (валидации) могут быть проведены испытания резервных образцов.
12.5 Программа аттестации (валидации) процесса
12.50 Количество производственных циклов для проведения аттестации (валидации) должно зависеть от сложности процесса или величины изменения параметров процесса, которая будет рассматриваться. Для проведения перспективной и текущей аттестации (валидации) рекомендуется использовать три последовательно произведенные серии продукции надлежащего качества, однако могут быть ситуации, при которых для доказательства стабильности процесса могут потребоваться дополнительные производственные циклы (например, сложный процессы производства ФАС или длительные процессы производства ФАС). При ретроспективной валидации для подтверждения стабильности процесса, как правило, исследуют данные 10-30 последовательных серий продукции, однако при наличии обоснования может быть проанализировано и меньшее количество серий.
12.51 В ходе исследований по аттестации (валидации) процесса следует контролировать и отслеживать критические параметры процесса. Параметры процесса, не связанные с качеством продукции, такие как величины, контролируемые для снижения затрат энергии или использования оборудования, могут не включаться в процесс аттестации (валидации).
12.52 Аттестация (валидация) процесса должна подтвердить, что профиль примесей, установленный для каждого ФАС, находится в допустимых пределах. Этот профиль примесей должен быть сравним или лучше ранее имеющихся данных, и по возможности лучше профиля примесей, определенного в ходе разработки процесса, или профиля примесей серий продукции, использованных для основных клинических или токсикологических исследований.
12.6 Периодический обзор аттестованных (валидированных) систем
12.60 Системы и процессы должны периодически оцениваться для подтверждения того, что они продолжают работать в аттестованном (валидированном) режиме. Обычно повторная аттестация (валидация) не требуется в том случае, когда в систему или процесс не было внесено никаких существенных изменений, и обзор качества продукции подтверждает, что эта система или процесс стабильно производят продукцию, удовлетворяющую своим спецификациям.
12.7 Аттестация (валидация) очистки
12.70 Как правило, методики очистки требуют проведения аттестации (валидации). Обычно аттестация (валидация) очистки направлена на ситуации или технологические стадии, при которых загрязнение или перенос материалов представляют наибольший риск для качества ФАС. Например, на ранних стадиях производства может быть не нужным аттестовать (валидировать) методики очистки оборудования, когда все остатки удаляются последующими операциями очистки.
12.71 Аттестация (валидация) методик очистки должна отражать фактический характер использования оборудования. Если на одном и том же оборудовании производятся различные ФАС или промежуточные продукты и очистка этого оборудования проводится одним и тем же способом, для аттестации (валидации) очистки может быть выбран репрезентативный образец промежуточного продукта или ФАС. Этот выбор должен основываться на растворимости и трудности этого вещества для очистки, а также на расчете допустимых пределов остатков, основанном на их активности, токсичности и стабильности.
12.72 Протокол аттестации (валидации) очистки должен описывать оборудование, подлежащее очистке, методики, материалы, допустимые пределы очистки, параметры, которые следует контролировать и отслеживать, и аналитические методы. В протоколе также должен быть указан вид отбираемых проб, методы их отбора и маркировки.
12.73 Для определения как растворимых, так и нерастворимых остатков при отборе проб следует использовать такие методы как получение мазков, смывов или альтернативные методы (например, прямую экстракцию.). Используемые методы отбора проб должны давать возможность количественного определения остатков на поверхности оборудования после очистки. Отбор проб путем взятия мазков не всегда может быть применим в тех случаях, когда поверхности контакта с продуктом являются трудно доступными вследствие конструкции оборудования и/или ограничений процесса (например, внутренние поверхности шлангов, передаточные труб, сосуды реакторов с маленькими отверстиями или работа с токсическими материалами, а также маленькое сложное оборудование, такое как коллоидные мельницы и псевдоожижители).
12.74 Следует использовать аттестованные (валидированные) аналитические методы, обладающие достаточной чувствительностью для определения остатков или загрязнений. Предел чувствительности каждого аналитического метода должен быть достаточно низким для определения установленного допустимого уровня остатка или загрязнения. Должен определяться уровень выхода, достижимый с применением данного метода. Предельно допустимые количества остатков должны быть реальными, достижимыми, обоснованными и основываться на остатке наиболее опасного вещества. Значения предельно допустимых уровней остатков могут устанавливаться на основе минимальной известной фармакологической, токсикологической или физиологической активности ФАС или ее наиболее опасного компонента.
12.75 Для процессов, требующих снижения общего микробиологического загрязнения или уровня эндотоксинов в ФАС, или других процессов, в которых такое загрязнение может представлять опасность (например, при производстве нестерильных ФАС, используемых в производстве стерильных препаратов), аттестация (валидация) очистки/дезинфекции оборудования должна включать исследования на уровень микробиологического загрязнения и эндотоксинов.
12.76 После проведения аттестации (валидации) методики очистки должны контролироваться с определенной периодичностью для подтверждения того, что эти методики остаются эффективными при использовании в обычном производстве. Чистота оборудования может контролироваться аналитическими методами и, где это приемлемо, с помощью визуального осмотра. Визуальный осмотр позволяет определять большие скопления загрязнений на маленьких площадях, которые могут оставаться необнаруженными при отборе проб и/или проведении анализов.
12.8 Аттестация (валидация) аналитических методов
12.80 Применяемые аналитические методы требуют аттестации (валидации), кроме методов, включенных в соответствующую фармакопею или другие признанные издания стандартов. Тем не менее, пригодность всех используемых аналитических методов в конкретных обстоятельствах применения должна быть подтверждена и оформлена документально.
12.81 Аттестация (валидация) методов должна проводиться с включением в рассмотрение характеристик, включенных в Руководство ICH по валидации аналитических методов. Объем исследований, выполняемых при аттестации (валидации) аналитических методов, должен отражать цели этого анализа и стадию процесса производства ФАС.
12.82 Перед началом аттестации (валидации) аналитических методов должна быть проведена соответствующая аттестация аналитического оборудования.
12.83 Должны сохраняться протоколы всех изменений, вносимых в аттестованный (валидированный) аналитический метод. Эти протоколы должны отражать причину, по которой было сделано изменение, и содержать соответствующие данные, подтверждающие, что результаты, полученные после внесения этого изменения, являются такими же точными и достоверными, как и результаты, полученные аттестованным методом.
13 Контроль изменений
13.10 Должна быть создана формальная система контроля изменений для оценки всех изменений, которые могут повлиять на производство и контроль качества промежуточных продуктов и ФАС.
13.11 Должны быть разработаны и оформлены в письменном виде методики выявления, документального оформления, надлежащего рассмотрения и утверждения изменений в сырье, спецификациях, аналитических методах, помещениях, вспомогательных системах, оборудовании (включая компьютерное оборудование), технологических стадиях, печатных и упаковочных материалах и компьютерных программах.
13.12 Все предложения по изменениям, существенным для соблюдения правил GMP, должны быть разработаны, рассмотрены и одобрены соответствующими подразделениями, а затем рассмотрены и одобрены отделом(ами) контроля качества.
13.13 Должна быть сделана оценка потенциального влияния предложенных изменений на качество промежуточных продуктов и ФАС. При определении объема испытаний, аттестации (валидации) и документации, необходимых для подтверждения изменений в аттестованном (валидированном) процессе, может быть полезным пользоваться методикой классификации изменений. Изменения могут быть классифицированы (например, как незначительные и существенные) в зависимости от характера и степени изменений и влияния, которые эти изменения могут оказать на данный процесс. Научно обоснованное заключение должно определить, какие дополнительные испытания и аттестационные (валидационные) исследования необходимы для подтверждения изменений в аттестованном (валидированном) процессе.
13.14 При внесении согласованных изменений, должны быть приняты меры для того, чтобы были пересмотрены все документы, содержание которых затронуто этими изменениями.
13.15 После внесения изменений должно быть оценено качество первых серий продукции, произведенных или испытанных на основании этих изменений.
13.16 Должна быть оценена возможность влияния критических изменений на установленные сроки повторного проведения испытаний или годности. При необходимости образцы полупродуктов или ФАС, произведенных по модифицированному процессу, могут быть включены в программу по ускоренному определению стабильности и/или присоединены к программе непрерывного контроля стабильности.
13.17 Имеющиеся в данный момент производители готовых форм лекарственных средств должны быть извещены об изменениях, произошедших в установленных методиках производства и контроля качества, которые могут оказать влияние на качество ФАС.

14. Отбраковка и переработка материалов
14.1 Отбраковка
14.10 Промежуточные продукты и ФАС, не удовлетворяющие требованиям спецификаций, должны быть идентифицированы как таковые и помещены на карантинное хранение. Эти промежуточные продукты и ФАС могут быть вновь запущены в производство или переработку, как это описано ниже. Окончательное размещение отбракованных материалов должно быть отражено в документах.
14.2 Повторная обработка
14.20 В целом, считается приемлемым повторное введение промежуточных продуктов и ФАС (включая материалы, не удовлетворяющие требованиям спецификации) в производство и повторная обработка путем повторения стадии кристаллизации или других соответствующих физических или химических стадий обработки (например, дистилляция, фильтрация, хроматография, измельчение), являющихся частью установленного технологического процесса. Однако в том случае, если такая повторная обработка используется при производстве большинства серий, этот процесс должен быть включен в качестве отдельной стадии стандартного технологического процесса.
14.21 Продолжение технологической стадии после того, как межоперационное контрольное испытание показало, что эта стадия еще не завершена, рассматривается как часть нормального процесса и не считается повторной обработкой.
14.22 Введение не вступавшего в реакцию материала обратно в процесс и повторение химической реакции считается повторной обработкой, если такая операция не является частью установленного технологического процесса. Такой повторной обработке должна предшествовать тщательная оценка, гарантирующая, что качество промежуточных продуктов и ФАС не пострадает вследствие потенциального образования побочных продуктов и веществ, образовавшихся при дальнейшем прохождении реакции.
14.3 Переработка
14.30 Перед тем, как принять решение о переработке серии, не соответствующей установленным требованиям спецификаций, следует провести расследование причин такого несоответствия.
14.31 Серии продукции, полученные в результате переработки, должны подвергаться соответствующей оценке, испытаниям и, при необходимости, испытаниям на стабильность с соответствующим оформлением документации для того, чтобы продемонстрировать, что качество переработанного продукта соответствует качеству продукта, произведенного по базовой технологии. Для аттестации (валидации) методик переработки часто принято использовать подход текущей аттестации (валидации). Это позволяет выработать методику проведения переработки и определить ожидаемые результаты. Если переработке подлежит только одна серия, то может быть составлен отчет, на основании которого допускается единичный выпуск серии переработанной продукции.
14.32 Должны быть разработаны методики сравнения профиля примесей в каждой серии переработанной продукции с профилем примесей в сериях продукции, произведенной по базовому процессу. Если обычного набора аналитических методов недостаточно для описания характеристик серии переработанной продукции, должны применяться дополнительные методы.
14.4 Восстановление материалов и растворителей
14.40 Восстановление (например, из маточных растворов или фильтратов) реактивов, промежуточных продуктов или ФАС считается приемлемым при условии наличия одобренных методик восстановления и восстановленные материалы удовлетворяют требованиям спецификаций, соответствующих назначению этих материалов.
14.41 Растворители могут восстанавливаться и повторно использоваться в тех же или других процессах при условии, что методики их восстановления контролируются и отслеживаются с целью предоставления гарантий соответствия растворителей соответствующим стандартам до их повторного использования или взаимодействия с другими одобренными материалами.
14.42 Свежеприготовленные и восстановленные растворители и реактивы могут смешиваться в том случае, если в соответствующих испытаниях была показана их пригодность для всех технологических процессов, в которых они могут применяться.
14.43 Использование восстановленных растворителей, маточных растворов и других восстановленных материалов должно оформляться в соответствующей документации.
14.5 Возврат
14.50 Возвращенные промежуточные продукты или ФАС должны быть промаркированы соответствующим образом и помещены на карантинное хранение.
14.51 Если условия, в которых хранились или транспортировались возвращенные промежуточные продукты или ФАС до или в ходе их возврата, или состояние их упаковок вызывают сомнения относительно качества этих материалов, возвращенные промежуточные продукты или ФАС должны быть повторно обработаны, переработаны или уничтожены в соответствующем порядке.
14.52 Протоколы обо всех возвращенных промежуточных продуктах или ФАС должны сохраняться. Протокол каждого возврата должна содержать следующую информацию:
– наименование и адрес грузополучателя;
– наименование промежуточного продукта или ФАС, номер серии и возвращенное количество;
– причина возврата;
– использование или утилизация возвращенного промежуточного продукта или ФАС.
15. Претензии и отзывы
15.10 Все претензии по качеству, полученные в устной или письменной форме, должны регистрироваться и расследоваться согласно письменной инструкции.
15.11 Протоколы претензии должны включать:
– имя и адрес лица, предъявившего претензии;
– имя (и, при необходимости, должность) и телефон лица, принявшего эту претензию;
– суть претензии (с указанием наименования и номера серии ФАС);
– дату поступления претензии;
– первоначально принятые меры (с указанием ответственных лиц и даты);
– комплекс дальнейших действий;
– ответ на претензию (с датой отправки ответа);
– окончательное решение по серии или партии промежуточного материала или ФАС.
15.12 Протоколы претензий должны сохраняться для оценки тенденций, частоты и серьезности претензий по данному продукту с точки зрения принятия дополнительных и, при необходимости, немедленных мер по их исправлению.
15.13 Должны быть разработаны и оформлены в письменном виде инструкции, определяющие обстоятельства, при которых следует принимать решение об отзыве промежуточного продукта или ФАС.
15.14 В инструкции по отзыву продукции должны быть определены лица, участвующие в оценке информации, процедура начала отзыва продукции, круг лиц, которых следует проинформировать об отзыве, и дальнейшая судьба отозванного материала.
15.15 В случае ситуации, которая может представлять серьезную или потенциальную опасность для жизни населения, следует проинформировать местные, национальные и/или международные компетентные органы и обратиться к ним за советом.

16. Подрядчики (включая лаборатории)
16.10 Все производители, работающие по контракту (включая лаборатории), должны выполнять требования GMP, определенные в данных Правилах. Особое внимание должно быть уделено вопросам предотвращения перекрестного загрязнения и обеспечение прослеживаемости.
16.11 Заказчик должен оценить способность подрядчика осуществлять на месте делегированные ему конкретные операции в соответствии с правилами GMP.
16.12 Должен быть разработан и утвержден письменный контракт или формальное соглашение между заказчиком и подрядчиком, которое подробно определяет ответственность обеих сторон за соблюдение данных Правил, включая меры по обеспечению качества.
16.13 Договор должен позволять заказчику проводить аудит производства подрядчика на его соответствие Правилам GMP.
16.14 В том случае, если разрешено предоставление субподрядов, подрядчик не должен передавать третьей стороне никакой части работы, порученной ему заказчиком, без предварительной оценки и согласования с заказчиком.
16.15 Производственные и лабораторные протоколы должны храниться в месте осуществления этого вида деятельности и быть легко доступными.
16.16 Нельзя проводить никаких изменений в технологическом процессе, оборудовании, спецификациях, методах испытаний и других пунктах, подпадающих под положения контракта, до оповещения и получения одобрения у заказчика.
17. Агенты, брокеры, продавцы, дистрибуторы, переупаковщики и перемаркировщики.
17.1 Применимость
17.10 Этот раздел относится к любой стороне, кроме производителя, которая может продавать и/или обладать правами переупаковывать, перемаркировывать, обращаться, распределять или хранить промежуточные продукты или ФАС.
17.11 Все агенты, брокеры, продавцы, дистрибуторы, переупаковщики и перемаркировщики должны соблюдать требования GMP, определенные в данных Правилах.
17.2 Прослеживаемость реализуемых промежуточных продуктов или ФАС
17.20 Агенты, брокеры, продавцы, дистрибуторы, переупаковщики, перемаркировщики должны обеспечивать полную прослеживаемость реализуемых ими промежуточных продуктов или ФАС. Для этого необходимо хранить и иметь в наличии следующие документы:
– реквизиты исходного производителя;
– адрес исходного производителя;
– заказы на поставку;
– накладные (транспортные документы);
– документы о получении грузов;
– наименование или обозначение промежуточных продуктов или ФАС;
– номер серии производителя;
– протоколы транспортировки и распространения;
– все подлинные Аналитические сертификаты, включая сертификаты исходного производителя,
– срок повторного проведения испытания или срок годности.
17.3 Управление качеством
17.30 Агенты, брокеры, продавцы, дистрибуторы, переупаковщики или перемаркировщики должны разработать, оформить в письменном виде и осуществлять на практике эффективную систему управления качеством, как это описано в Разделе 2.
17.4 Переупаковка, перемаркировка и обращение с промежуточными продуктами или ФАС
17.40 Переупаковка, перемаркировка и обращение с промежуточными продуктами или ФАС должны осуществляться и контролироваться согласно требованиям GMP, оговоренным в данных Правилах, во избежание перепутывания и потери качества и чистоты промежуточных продуктов или ФАС.
17.41 Переупаковка должна проводиться при соответствующих условиях окружающей среды во избежание загрязнения и перекрестного загрязнения.
17.5 Стабильность
Исследование по стабильности для подтверждения установленных сроков истечения годности или проведения повторных испытаний должно проводиться в том случае, если ФАС или промежуточный продукт переупаковываются в другой тип упаковки, отличающийся от используемого производителем.
17.6 Передача информации
17.60 Агенты, брокеры, продавцы, дистрибуторы, переупаковщики или перемаркировщики должны передавать потребителю всю получаемую от производителя ФАС или промежуточных продуктов информацию, касающуюся качества продукции и решений уполномоченных органов, и наоборот.
17.61 Агенты, брокеры, продавцы, дистрибуторы, переупаковщики или перемаркировщики, поставляющие ФАС или промежуточные продукты, должны предоставлять потребителю информацию относительно наименования исходного производителя ФАС или промежуточных продуктов и номера(ов) поставляемых серий продукции.
17.62 Агент должен также предоставлять данные об оригинальном производителе промежуточных продуктов или ФАС в уполномоченные органы по их требованию. Исходный производитель может контактировать с уполномоченным органом напрямую или через своих уполномоченных агентов, в зависимости от юридических отношений между этими уполномоченными агентами и исходным производителем ФАС или промежуточных продуктов. (В данном случае “уполномоченный” означает уполномоченный производителем).
17.63 Специальные требования к Аналитическим сертификатам, приведенные в Разделе 11.4, должны быть соблюдены.
17.7 Работа с претензиями и отзывами
17.70 Агенты, брокеры, продавцы, дистрибуторы, переупаковщики или перемаркировщики должны хранить протоколы всех поступивших претензий и отзывов, как это описано в разделе 15.
17.71 Если ситуация этого требует, агенты, брокеры, продавцы, дистрибуторы, переупаковщики или перемаркировщики должны рассмотреть претензию с исходным производителем ФАС или промежуточного продукта для принятия решения о необходимости начала дальнейших действий, в которые могут быть вовлечены либо другие потребители, получавшие этот ФАС или промежуточный продукт, либо уполномоченный орган, либо все эти заинтересованные стороны. Соответствующей стороной должно быть проведено расследование случая претензии или отзыва и оформлено документально в письменном виде.
17.72 Если претензия касается исходного производителя ФАС или промежуточного продукта, протокол расследования, имеющийся у агентов, брокеров, продавцов, дистрибуторов, переупаковщиков или перемаркировщиков, должен включать любой ответ, полученный от этого исходного производителя ФАС или промежуточного продукта (включая дату и представленную информацию).
17.8 Работа с возвратами
17.80 Работа с возвратом продукции должна проводиться в соответствии с правилами, приведенными в Разд. 14.52. Агенты, брокеры, продавцы, дистрибуторы, переупаковщики или перемаркировщики должны вести документацию по возвращенным ФАС и промежуточным продуктам.

18. ФАС, производимые путем культивирования клеток/ферментации
18.1 Общие положения
18.10 Раздел 18 посвящен специальным правилам производства и контроля качества ФАС или промежуточных продуктов путем культивирования клеток или ферментации с использованием природных или рекомбинантных организмов, которые не были в должной мере охвачены в предыдущих разделах. Этот раздел нельзя отделить от общего содержания данного документа. Все требования GMP, упомянутые в данных Правилах, остаются в силе. Обратите внимание на то, что принципы ферментации для “классических” процессов получения низкомолекулярных соединений и для процессов, использующих рекомбинантные и нерекомбинантные организмы для получения белков и/или полипептидов, остаются одинаковыми, хотя при этом уровень контроля этих процессов будет различным. Там, где это имеет значение, в данном разделе приводятся такие различия. В целом, уровень контроля биотехнологических процессов, используемых для производства белков и полипептидов, более строгий, чем контроль над классическими процессами ферментации.
18.11 Термин “биотехнологический процесс” относится к использованию клеток или организмов, которые для производства ФАС были получены или модифицированы с использованием рекомбинантной ДНК, гибридомной или какой-либо другой технологии. ФАС, произведенные биотехнологическими методами, обычно представляют собой высокомолекулярные вещества, такие как белки и полипептиды, для которых в этом разделе приведены специфические требования. С использованием технологии рекомбинантной ДНК могут быть также произведены некоторые ФАС с низкими молекулярными массами, такие как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. Уровень контроля за такими ФАС не отличается от правил, применяемых для классической ферментации.
8.12 Термин “классическая ферментация” относится к процессам, использующим для производства ФАС существующие в природе или модифицированные традиционными методами (радиация, химический мутагенез) микроорганизмы. ФАС, получаемые методом "классической ферментации", обычно являются низкомолекулярными соединениями, такими как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.
18.13 Получение ФАС и промежуточных продуктов из культуры клеток или методом ферментации включает такие биологические процессы, как культивирование клеток или экстракция и очистка веществ из живых организмов. Следует обратить внимание на то, что могут существовать и дополнительные стадии, такие как физико-химическая модификация, которые являются частью технологического процесса. Используемые исходные материалы (питательные среды, компоненты буфера) могут обеспечивать возможность для роста микробиологических загрязнений. В зависимости от природы, метода приготовления и целей использования ФАС или промежуточного продукта на определенных стадиях производства может потребоваться контроль микробиологического, вирусного загрязнения и/или уровня эндотоксинов в такой продукции.
18.14 Для обеспечения качества ФАС и промежуточных продуктов на всех стадиях производства должен быть установлен соответствующий контроль. Так как эти Правила начинаются со стадии культивирования клеток/ферментации, предыдущие стадии (например, поддержание банка клеток) должны проводиться при наличии соответствующего технологического контроля. Эти Правила охватывают процесс культивирования клеток/ферментации с момента, когда из банка клеток поступает пробирка с культурой клеток для использования в производстве.
18.15 Для снижения риска загрязнения до минимума следует использовать соответствующее оборудование и проводить соответствующий контроль окружающей среды. Критерии приемлемости качества и частота проведения контроля окружающей среды зависят от технологической стадии и условий производства (открытая, закрытая или замкнутая система).
18.16 В целом, технологический контроль должен учитывать:
– поддержание в рабочем состоянии рабочего банка клеток;
– правильная инокуляция и развитие культуры клеток;
– контроль критических рабочих параметров во время ферментации/культивирования клеток;
– непрерывный контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности (для большинства процессов культивирования клеток) и продуктивности;
– методики сбора и очистки, при которых происходит удаление клеток, клеточного дебриса и компонентов питательной среды с одновременной защитой промежуточного продукта или ФАС от загрязнения (в частности, микробиологического характера) и потери качества.
– непрерывный контроль микробиологической нагрузки и, при необходимости, уровня эндотоксинов на определенных стадиях производства, и
– вопросы защиты от вирусного загрязнения, описанные в соответствующей нормативной документации (Руководстве ICH Q5A "Качество биотехнологических продуктов: Оценка безопасности вирусного заражения биотехнологических продуктов, произведенных из клеток человеческого и животного происхождения" (Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin)).
18.17 При необходимости должно быть продемонстрировано удаление остатков среды, белков клетки-хозяина, других примесей и загрязнений, связанных с технологическим процессом.
18.2 Поддержание банков клеток и ведение протоколов
18.20 Доступ к банкам клеток должен быть ограничен уполномоченными лицами.
18.21 Банки клеток должны храниться в специально разработанных условиях, обеспечивающих поддержание жизнеспособности и предотвращающих загрязнение клеток.
18.22 Должны вестись и сохраняться протоколы использования образцов из банков клеток и условия их хранения.
18.23 При необходимости банки клеток должны периодически контролироваться для определения их пригодности для использования.
18.24 Для получения более подробной информации по содержанию банков клеток смотри соответствующую нормативную документацию (Руководство ICH Q5A "Качество биотехнологических продуктов: "Выделение и характеристика клеточных субстратов, используемых для производства биотехнологических/биологических продуктов" (Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products)).
18.3 Культивирование клеток/ферментация
18.30 Закрытые системы следует по возможности применять в тех случаях, когда необходимо добавлять клеточные субстраты, среды, буферы и газы в асептических условиях. Если первичная инокуляция или последующий перенос, или добавки (среды, буферы) производятся в открытых сосудах, для снижения риска заражения должны быть разработаны и применяться соответствующие методики и контроль.
18.31, Если микробиологическое загрязнение может оказать влияние на качество ФАС, манипуляции с использованием открытых сосудов следует проводить в стерильных боксах или других устройствах, обеспечивающих контроль условий окружающей среды.
18.32 При работе с культурами клеток персонал должен быть одет в соответствующую одежду и соблюдать специальные меры предосторожности.
18.33 Должен осуществляться непрерывный контроль критических рабочих параметров (например, температура, pH, скорость перемешивания, добавление газов, давление), позволяющий гарантировать соответствие условий установленным параметрам процесса. Помимо этого, следует постоянно контролировать рост клеток, жизнеспособность (для большинства культивируемых клеток) и, при необходимости, их продуктивность. В зависимости от типа процесса критические параметры могут варьировать, а в случае классической ферментации некоторые параметры не нуждаются в контроле (например, жизнеспособность клеток).
18.34 Оборудование, используемое для культивирования клеток, после окончания процесса должно очищаться и стерилизоваться. Соответственно, оборудование для проведения ферментации должно очищаться и дезинфицироваться или стерилизоваться.
18.35 При необходимости, для предотвращения неблагоприятного влияния на качество ФАС среды культивирования перед их использованием должны стерилизоваться.
18.36 Должны быть разработаны и оформлены в письменном виде методики обнаружения загрязнения и принятия соответствующих мер. Они должны включать методики определения влияния загрязнения на продукцию, методики очистки оборудования и приведение оборудования в состояние готовности для дальнейшего использования. Чужеродные микроорганизмы, обнаруженные в ходе процесса ферментации должны быть идентифицированы, а влияние их наличия на качество продукции при необходимости должно быть оценено. Результаты таких оценок должны приниматься в внимание при решении вопроса о судьбе произведенной продукции.
18.37 Протоколы случаев загрязнения должны сохраняться.
18.38 Для универсального оборудования после его очистки между циклами производства различной продукции может потребоваться проведение дополнительных испытаний для снижения риска перекрестных загрязнений.
18.4 Сбор, выделение и очистка
18.40 Операции по сбору материала, будь то удаление клеток или клеточных компонентов или сбор клеточных компонентов после разрушения клеток, должны проводиться на оборудовании и в зонах, сконструированных таким образом, чтобы снизить риск загрязнения до минимума.
18.41 Должны быть разработаны соответствующие методики сбора и очистки, приводящие к удалению или инактивации организмов-продуцентов, клеточного дебриса и компонентов среды (при этом оказывающие минимальное влияние на деградацию, загрязнение и потерю качества) и гарантирующие выход промежуточного продукта и ФАС надлежащего качества.
18.42 После использования все оборудование должно очищаться и дезинфицироваться соответствующим образом. Производство нескольких последовательных серий промежуточного продукта и ФАС без промежуточной очистки оборудования разрешено только в том случае, если это не оказывает влияния на их качество.
18.43 При использовании открытых систем очистка должна проводится в условиях, соответствующих сохранению качества продукции.
18.44 Если оборудование должно использоваться для производства нескольких видов продукции, могут применяться дополнительные виды контроля, такие как использование специальных хроматографических смол или дополнительных испытаний.
18.5 Удаление вирусов/стадии инактивации
18.50 Для получения более полной информации смотри соответствующую нормативную документацию (Руководство ICH Q5A "Качество биотехнологических продуктов: Оценка безопасности вирусного заражения биотехнологических продуктов, произведенных из клеток человеческого и животного происхождения" (Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin)).
18.51 Стадии удаления и инактивации вирусов являются критическим для некоторых технологических процессов и должны проводиться в рамках параметров, установленных при их аттестации (валидации).
18.52 Должны предприниматься соответствующие меры предосторожности для предотвращения потенциального заражения вирусами, начиная со стадий до и после удаления/инактивации вирусов. Следовательно, открытая обработка должна выполняться в зонах, отделенных от других технологических операций и имеющих отдельную систему вентиляции.
18.53 Обычно для различных стадий очистки используется одно и то же оборудование. Однако в том случае, если для разных стадий очистки должно использоваться одно и то же оборудование, перед его повторным использованием оно должно быть очищено и дезинфицировано соответствующим образом. Должны быть предприняты соответствующие меры предосторожности для предотвращения переноса вирусов (например, через оборудование или окружающую среду) с предыдущих стадий.
19. ФАС, предназначенные для проведения клинических исследований
19.1 Общие положения
19.10 Не все виды контроля, приведенные в предыдущих разделах данных Правил, применимы к производству новых ФАС, используемых для проведения клинических исследований при их разработке. В Разделе 19 приводятся специальные Правила, применимые к этим ФАС.
19.11 Контроль, применимый к производству ФАС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, должны совпадать со стадией разработки лекарственного средства, в состав которого входит эта ФАС. Методики производства и контроля качества таких ФАС должны быть достаточно гибкими для того, чтобы предусмотреть изменения, вносимые в них по мере получения новых знаний о технологическом процессе и продвижения лекарственного средства с доклинических к клиническим стадиям исследований. В тот момент, когда разработка лекарственного препарата достигает стадии, на которой эта ФАС производится для применения в лекарственном препарате, предназначенном для проведения клинических исследований, производители должны гарантировать, что эта ФАС производится на пригодных производственных мощностях с использованием соответствующих методик производства и контроля, позволяющих гарантировать качество этой ФАС.
19.2 Качество
19.20 К производству ФАС, предназначенных для использования при проведении клинических исследований, должны применяться соответствующие требования GMP с надлежащим механизмом выдачи разрешения на реализацию каждой серии.
19.21 Для выдачи разрешения на реализацию или отбраковку каждой серии ФАС, предназначенной для использования при проведении клинических исследований, должен быть образован отдел(ы) качества, независимый от производства.
19.22 Некоторые работы по проведению испытаний, обычно выполняемые отделом(ами) контроля качества, могут проводиться в других подразделениях.
19.23 Мероприятия по контролю качества должны включать систему проведения испытаний исходных материалов, упаковочных материалов, промежуточных продуктов и ФАС.
19.24 Проблемы с производством и качеством продукции должны оцениваться.
19.25 Маркировка ФАС, предназначенных для использования при проведении клинических исследований, должна контролироваться соответствующим образом и содержать информацию о том, что это вещество предназначено для исследовательских целей.
19.3 Оборудование
19.30 В период проведения всех стадий клинических разработок, включая использование опытных участков или лабораторий для производства ФАС, предназначенных для проведения клинических исследований, должны иметься методики, гарантирующие, что используемое оборудование прошло калибровку, очищено и соответствует предназначенным целям.
19.31 Методики по использованию оборудования должны гарантировать, что работа с материалами осуществляется таким образом, чтобы свести до минимума риск загрязнения и перекрестного загрязнения.
19.4 Контроль исходных материалов
19.40 Исходные материалы, используемые для производства ФАС, предназначенных для проведения клинических исследований, должны оцениваться путем проведения испытаний или поступать с аналитическим сертификатом поставщика и оцениваться на идентичность. Аналитический сертификат поставщика достаточен для подтверждения качества материала, представляющего опасность.
19.41 В некоторых случаях пригодность исходного материала перед его использованием может быть определена не только при помощи аналитических испытаний, но и путем проведения испытаний в малом масштабе (например, испытание пригодности).
19.5 Производство
19.50 Производство ФАС, предназначенных для проведения клинических исследований, должно регистрироваться в лабораторных журналах, протоколах серии или другими соответствующими средствами. Эти документы должны включать информацию об использовании технологических материалов, оборудовании, технологическом процессе и научных наблюдениях.
19.51 Ожидаемые выходы продукции могут более сильно различаться и быть менее определенными, чем ожидаемые выходы продукции процессов, выполняемых в промышленном масштабе. Нет необходимости проводить изучение различия выходов продукции.
19.6 Аттестация (валидация)
19.60 Обычно в том случае, когда производится одна серия ФАС или изменения, вносимые в технологический процесс при разработке ФАС, делают повторение серий трудным или неточным, не нужно проводить аттестацию (валидацию) процесса производства ФАС, предназначенных для проведения клинических исследований. В этот период разработки ФАС качество ФАС обеспечивается сочетанием контроля, калибровки и, при необходимости, аттестации оборудования.
19.61 Аттестацию (валидацию) процесса, в соответствии с Разделом 12, следует проводить тогда, когда серии производятся для коммерческого использования, даже если такие серии производятся на опытном или мелкомасштабном производстве.
19.7 Изменения
19.70 Изменения происходят по мере приобретения новых знаний и роста масштаба производства. Каждое изменение в технологии производства, спецификациях или методиках испытаний должно регистрироваться соответствующим образом.
19.8 Лабораторный контроль
19.80 Хотя аналитические методы, используемые для оценки качества серии ФАС, предназначенного для проведения клинических исследований, еще не могут быть аттестованы (валидированы), они должны быть научно обоснованы.
19.81 Должна иметься система сохранения резервных образцов всех серий. Эта система должна гарантировать, что каждый резервный образец в достаточном количестве будет храниться в течение соответствующего периода времени после получения одобрения, окончания срока действия или отзыва заявки на новое лекарственное средство.
19.82 Срок годности и дата повторного проведения испытаний, определенные в Разделе 11.6, применимы к существующим ФАС, предназначенным для проведения клинических исследований. Для новых ФАС. находящихся на ранних стадиях клинических исследований, положения, приведенные в Разделе 11.6, обычно не применимы.
19.9 Документация
19.90 Должна иметься система, гарантирующая, что информация, полученная в ходе разработки и производства ФАС, предназначенных для проведения клинических исследований, должным образом оформляется документально и доступна для использования.
19.91 Разработка и выполнение аналитических методов, используемых для подтверждения выпуска серии ФАС, предназначенного для проведения клинических исследований, должны соответствующим образом оформляться документально.
19.92 Должна быть разработана и применяться система сохранения протоколов производства и контроля качества и документации. Эта система должна гарантировать, что протоколы и документы хранятся в течение достаточного периода времени после получения одобрения, окончания срока действия или отзыва заявки на новое лекарственное средство.
20 Термины и определения
Критерии приемлемости (Acceptance Criteria)
Численные предельные значения, диапазоны или другие критерии, применимые для приема результатов испытаний.
Фармакологически активная субстанция (ФАС) (Active Pharmaceutical Ingredient (API))
Любое вещество или смесь веществ предназначенная для использования в производстве лекарственных средств, которая при применении в производстве лекарственного средства становится активным ингредиентом этого лекарственного средства. Такие вещества предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактике болезни или для воздействия на структуру или функцию организма.
Исходный материал ФАС (API Starting Material)
Сырье, промежуточный продукт или ФАС, которые используются при производстве ФАС и включаются в структуру этой ФАС в качестве существенного структурного фрагмента. Исходный материал ФАС может быть коммерческим продуктом, материалом, поставляемым от одного или боле поставщиков на основании контракта или коммерческого соглашения, или материалом, производимым на самом предприятии. Исходный материал ФАС обычно имеет конкретные химические свойства и структуру.
Серия (или партия) (Batch (or Lot))
Определенное количество материалов, произведенных в одном или нескольких технологических процессах так, что их можно считать однородными в рамках установленных пределов. В случае непрерывного производства, серия может соответствовать определенной фракции продукции. Размер серии может устанавливаться либо по фиксированному количеству продукции, либо по количеству продукции, производимой за фиксированный период времени.
Номер серии (или номер партии) (Batch Number (or Lot Number))
Характерное сочетание цифр, букв и/или символов, которое однозначно обозначает серию (или партию) продукции и на основании которого может быть прослежен ход производства и распространения этой серии.
Биологическая нагрузка (Bioburden)
Уровень и тип (например, патогенных или непатогенных) микроорганизмов, которые могут присутствовать в исходных материалах, исходных материалах ФАС, промежуточных продуктах или ФАС. Биологическая нагрузка не рассматривается как загрязнение, если ее уровни не превышают установленные предельные значения или не происходит обнаружения определенных патогенных микроорганизмов.
Калибровка (Calibration)
Демонстрация того, что в соответствующем диапазоне измерений результаты, полученные с использованием конкретного инструмента или прибора, попадают в установленные допустимые границы отклонений по сравнению с результатами эталона или прослеживаемого стандарта.
Компьютерная система (Computer System)
Группа компонентов оборудования и сопутствующего программного обеспечения, сконструированного и собранного для выполнения конкретной задачи или группы задач.
Компьютеризованная система (Computerized System)
Процесс или операция, связанная с компьютерной системой.
Загрязнение (Contamination)
Нежелательное внесение примесей химической или микробиологической природы или постороннего материала в исходный материал, промежуточный продукт или ФАС в ходе производства, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортировки.
Подрядчик (ContractManufacturer)
Производитель, выполняющие некоторые производственные операции от имени первоначального производителя.
Критический (Critical)
Описывает стадию технологического процесса, технологические условия, требования при проведении испытания или другой существенный параметр или пункт, который следует контролировать в рамках предварительно установленных критериев для гарантии соответствия ФАС требованиям своей спецификации.
Перекрестное загрязнение (Cross-Contamination)
Загрязнение материала или продукта другим материалом или продуктом.
Отклонение (Deviation)
Отклонение от утвержденной инструкции или установленного стандарта.
Лекарственное (медицинское) средство (Drug (Medicinal) Product)
Дозированная форма лекарственного средства в своей окончательной непосредственной упаковке, предназначенной для продажи. (Ссылка Q1A)
Лекарственная субстанция (Drug Substance)
См. Фармакологически активная субстанция.
Срокгодности (Expiry Date (or Expiration Date)
Дата, помещаемая на упаковку/этикетку ФАС, обозначающая период времени, в течение которого ожидается, что данная ФАС сохраняет свои свойства в рамках установленных спецификаций при хранении в определенных условиях, и после которого эта ФАС не должна использоваться.
Примесь (Impurity)
Любой компонент, присутствующий в промежуточном продукте или ФАС, который не является желательным для этого продукта.
Профиль примесей (Impurity Profile)
Описание идентифицированных и неидентифицированных примесей, присутствующих в ФАС.
Межоперационный контроль (или технологический контроль) (In-Process Control (or Process Control))
Проверки, выполняемые в ходе производства для контроля и, при необходимости, корректировки этого процесса и/или для подтверждения соответствия промежуточного продукта или ФАС своим спецификациям.
Промежуточный продукт (Intermediate)
Материал, получаемый на стадиях производства ФАС, который претерпевает дальнейшие молекулярные изменения или очистку до того, как он станет ФАС. Промежуточные продукты могут и не выделяться в качестве чистых. (Примечание: данные Правила касаются только промежуточных продуктов, производимых с той точки, с которой, по мнению компании, начинается производство ФАС).

Партия (Lot)
См. Серия.
Номер партии (LotNumber)
См. Номер серии
Производство (Manufacture)
Все операции получения материалов, изготовления, упаковки, переупаковки, маркировки, перемаркировки, контроля качества, выпуска продукции, хранения и распространения ФАС и соответствующие контроли.
Материал (Material)
Общий термин, используемый для определения сырья (исходных материалов, реактивов, растворителей), технологических добавок, промежуточных продуктов, ФАС и упаковочных и печатных материалов.
Маточный раствор (Mother Liquor)
Остаточная жидкость, которая остается после процессов кристаллизации и выделения. Маточный раствор может содержать не прореагировавшие материалы, промежуточные продукты, ФАС и/или примеси в существенном количестве. Он может использоваться для дальнейшей обработки.
Упаковочный материал (Packaging Material)
Любой материал, предназначенный для защиты промежуточного продукта или ФАС при хранении и транспортировке.
Методика (Procedure)
Оформленное в письменном виде описание операций, которые следует выполнить, предпринимаемых мер предосторожности и предпринимаемых действий, которые прямо или косвенно связаны с производство промежуточного продукта или ФАС.
Вспомогательные средства (Process Aids)
Материалы (за исключением растворителей), используемые как добавки при производстве промежуточного продукта или ФАС, которые сами по себе не участвуют в химической или биологической реакции (например, вспомогательный порошок для фильтрования, активированный уголь и т.д.).
Технологический контроль (Process Aids)
См. Межоперационный контроль.
Производство (Production)
Все операции, включенные в приготовление ФАС, от получения материалов до технологической обработки и упаковки ФАС.
Аттестация (Qualification)
Действия по документированному подтверждению правильности монтажа, работы и получения ожидаемых результатов в результате работы оборудования или вспомогательных систем. Аттестация является частью валидации, однако отдельные стадии аттестации сами по себе не составляют процесс валидации.
Обеспечение качества (Quality Assurance (QA))
Общая совокупность организационных мероприятий, проводимых с целью обеспечения требуемого качества всех ФАС и поддержания на должном уровне систем качества.
Контроль качества (Quality Control (QC))
Проведение проверок или испытаний на соответствие требованиям спецификаций.
Отдел(ы) качества (Quality Unit(s))
Организационное подразделение, независимое от производства, которое несет ответственность как за обеспечение, так и за контроль качества. Данное подразделение может представлять собой отдельные отделы контроля и обеспечения качества, либо быть одним лицом или группой, в зависимости от размера и структуры организации.
Карантин (Quarantine)
Состояние материалов, отделенных от других материалов физическим или каким-либо другим образом, ожидающих решения об их дальнейшем использовании или отбраковке.
Сырье (RawMaterial)
Общий термин, используемый для обозначения исходных материалов, реактивов и растворителей, предназначенных для использования в производстве промежуточного продукта или ФАС.
Эталонныйстандарт, первичный (Reference Standard, Primary)
Вещество, которое на основании обширных аналитических испытаний признано подлинным материалом высокой степени чистоты. Этот стандарт может быть: 1) получен из официально признанного источника; 2) приготовлен путем независимого синтеза; 3) получен из имеющегося промышленного материала высокой степени чистоты или 4) приготовлен путем дальнейшей очистки существующего промышленного материала
Эталонныйстандарт, вторичный (Reference Standard, Secondary)
Вещество установленного качества и чистоты (что показано путем ее сравнения с первичным эталонным стандартом), используемое в качестве стандарта сравнения для текущих лабораторных анализов.
Повторная обработка (Reprocessing)
Повторное введение промежуточного продукта или ФАС (включая не удовлетворяющие требованиям спецификаций) в процесс и повторение стадии кристаллизации или другой соответствующей стадии химической или физической обработки (например, дистилляция, фильтрация, хроматография, измельчение), которая является частью установленного технологического процесса. Продолжение технологической стадии после того, как межоперационный контроль показал, что эта стадия еще не завершена, считается частью обычного процесса производства и не рассматривается как повторная обработка.
Дата повторного проведения испытаний (Retest Date)
Дата, когда материал должен пройти повторную проверку для подтверждения его пригодности для дальнейшего использования.
Переработка (Reworking)
Обработка промежуточного продукта или ФАС, не удовлетворяющих требованиям стандартов или спецификаций, с помощью одного или нескольких технологических стадий, отличающихся от установленного технологического процесса, с целью получения промежуточного продукта или ФАС приемлемого качества (например, перекристаллизация с другим растворителем).
Подпись (роспись) (Signature (signed))
См. Определение росписи
Роспись (подпись) (Signed (signature))
Подпись лица, которое выполняло конкретное действие или обзор . Эта подпись может быть в виде инициалов, полной подписи, сделанной от руки, личной печати или авторизованной и защищенной электронной подписи.
Растворитель (Solvent)
Неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве носителя для приготовления растворов или суспензий при производстве промежуточного продукта или ФАС.
Спецификация (Specification)
Перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и соответствующие критерии приемлемости, которые устанавливают численные границы, диапазоны или другие критерии для описанных испытаний. Спецификация устанавливает набор критериев, которым должен соответствовать материал для того, чтобы его можно было применять для предназначенных целей. "Соответствие требованиям спецификации" означает, что этот материал при проведении его испытаний в соответствии с перечисленными аналитическими методиками, будет удовлетворять перечисленным критериям приемлемости.
Аттестация (Валидация) (Validation)
Документально оформленная программа, которая обеспечивает с высокой степенью надежности гарантии того, что конкретный процесс, метод или система будет стабильно выдавать результат, удовлетворяющий предварительно установленным критериям приемлемости.
Протокол аттестации (валидации) (Validation Protocol)
Документально оформленный план, устанавливающий, как будет проводиться валидация, и определяющий критерии приемлемости. Например, протокол технологического процесса, конкретно определяющий технологическое оборудование, критические технологические параметры/рабочие диапазоны, характеристики продукции, отбор проб, данные испытаний, которые должны быть собраны, количество циклов аттестации (валидации) и приемлемые результаты испытаний.
Выход, ожидаемый (Yield, Expected)
Количество или процент теоретического выхода материала, ожидаемый на любой соответствующей стадии производства, определяемый на основании данных, предварительно полученных при производстве этого материала в лабораторных, опытных или промышленных условиях.
Выход, теоретический (Yield, Therotical)
Количество, которое было бы получено на любой соответствующей стадии производства, рассчитанное на основе количества используемого материала в предполагаемых условиях отсутствия любых потерь или ошибок при фактическом производстве.